224785-90-4 / 鹽酸伐地那非的合成方法

背景及概述^[1]

鹽酸伐地那非（Vardenafilhydrochloride），化學(xué)名：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三聯(lián)氮-4-酮單鹽酸鹽，商品名為艾力達(dá)，是由德國(guó)拜耳公司研制成功，2003年8月份獲美國(guó)FDA獲批上市，用于治療男性勃起功能障礙（ED）。

鹽酸伐地那非是PDE5抑制劑藥物，它的作用機(jī)制是：PDE5是人陰莖海綿體中的主要cGMP水解酶，當(dāng)性刺激過(guò)程中NO被釋放后，并激活可溶性的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)形成，對(duì)PDE5的抑制可提高陰莖內(nèi)cGMP的水平，從而增強(qiáng)內(nèi)源性NO的作用，導(dǎo)致陰莖勃起。口服絕對(duì)生物利用度為15％，可被迅速吸收，血漿清除半衰期約為4～5h，與傳統(tǒng)的Sildenafil相比較，Vardenafilhydrochloride具有用量小、起效時(shí)間快、副作用小、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、且水溶性好等優(yōu)點(diǎn)。無(wú)論是在一般ED人群中還是在難治性ED人群中，無(wú)論是在短期還是長(zhǎng)期應(yīng)用中，鹽酸伐地那非均具有良好的安全性和耐受性。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

一種伐地那非的制備方法，包括下述步驟：

（1）在0℃左右，將氯磺酸（4.66g）,緩慢加到二氯甲烷（32ml）中，待反應(yīng)體系穩(wěn)定后，緩慢加入原料SM1（3.12g）,自然升至室溫后，繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液用冰的二氯甲烷（30ml）稀釋，再緩慢倒入冰鹽水（300ml）中，分離有機(jī)相，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，直接用于下一步反應(yīng)；

（2）在0℃左右，將N-乙基哌嗪（2.85g）緩慢滴加到上述二氯甲烷溶液里，自然升至室溫后，繼續(xù)反應(yīng)7-8小時(shí)；有機(jī)相用飽和食鹽水（100ml）洗，無(wú)水硫酸鈉（5g）干燥，減壓蒸餾，粗品用乙腈（20ml）重結(jié)晶，得到產(chǎn)品伐地那非（3.51g），兩步綜合收率為72%。

報(bào)道二、

首先用D，L丙氨酸(原料I)和正丁酰氯(原料II)通過(guò)反應(yīng)[A]生成2-丁酰氨基丙酸(產(chǎn)物I)，然后和草酰氯單乙酯通過(guò)反應(yīng)[B]得到3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯(產(chǎn)物II)；2-乙氧基苯甲酰胺(原料IV)通過(guò)反應(yīng)[C]生成2-乙氧基苯腈(產(chǎn)物III)，然后通過(guò)反應(yīng)[D]生成2-乙氧基-N-羥基苯甲脒(產(chǎn)物IV)，再通過(guò)反應(yīng)[E]生成2-乙氧基苯甲脒鹽酸鹽(產(chǎn)物V)，之后再與3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯(產(chǎn)物II)通過(guò)反應(yīng)[F]生成2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]-三氮-4-酮(產(chǎn)物VI)，再通過(guò)反應(yīng)[G]生成4-乙氧基-3-(3，4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-4-酮)苯磺酸(產(chǎn)物VII)，最后與N-乙基哌嗪通過(guò)反應(yīng)[H]生成伐地那非，再通過(guò)反應(yīng)[I]轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物鹽酸伐地那非(產(chǎn)物IX)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201410246084.7一種伐地那非的制備方法

[2][中國(guó)發(fā)明]CN200710099435.6一種鹽酸伐地那非的合成方法