220620-09-7 / 替加環素相關凝血功能異常

介紹：

替加環素為甘氨酰環類抗菌藥，是通過與核糖體30S亞單位結合，阻止氨酰化tRNA分子進入核糖體A位，從而抑制細菌蛋白質合成，達到抗菌作用。替加環素含有1個甘氨酰氨基，取代了米諾環素結構的C-9位氨基，這種取代形式未見于任何天然或半合成四環素類藥物，從而賦予替加環素獨特的抗微生物學特性。體內外實驗證實，替加環素具有廣譜抗菌活性，主要抗菌譜主要為需氧及兼性需氧革蘭氏陽性菌和陰性菌、厭氧菌，如糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌等等。臨床上，主要使用于18歲以上患者由以上敏感菌所致的感染，包括復雜性腹腔感染、復雜性皮膚軟組織感染以及社區獲得性肺炎等感染性疾病。

說明書中常見不良反應：

替加環素在臨床的應用中主要的不良反應為，消化系統的不適，如乏力、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，多為輕、中度，停藥后癥狀消失。

除上述說明書描述的嚴重不良反應外，還包括血尿素氮升高、肝功能異常（膽紅素、ALT、AST、堿性磷酸酶等升高）、低血糖、胰腺炎等。據說明書描述，已有使用替加環素猴出現肝功能障礙和衰竭的報告。罕見的還有Stevens–Johnson綜合癥。

近年來隨著替加環素在臨床上的應用與日俱增，其中超說明書用藥（超適應癥，超劑量使用等）增多，其導致凝血功能異常的報道也越來越多。

替加環素相關凝血功能異常：

本研究共篩選了770相關文獻，選取17篇替加環素相關凝血功能異常的文章，其中13篇為病例報道，4篇為回顧性研究。共計184來自中國，希臘，和意大利的患者。

替加環素引起的凝血功能異常主要表現為血液低凝狀態的進行性惡化，特點是凝血參數的進行性惡化。典型的凝血參數異常包括凝血酶原時間（PT）和部分活化凝血活酶時間（APTT）延長，國際標準化比值（INR）升高，纖維蛋白原水平下降，伴或不伴血小板減少。最嚴重的是出血，如血便和皮下淤血。

機制：

目前，替加環素導致凝血功能異常的機制尚不明確，主要的觀點為三點：

維生素K相關性：替加環素的使用導致腸道菌群受損，形成腸漏綜合癥，腸道微生物失調導致維生素K的合成被抑制，形成維生素K依賴性凝血功能障礙。

影響凝血因子的合成：替加環素60%左右經膽汁排出，30%左右經尿液排泄。而肝臟通過合成凝血因子在凝血過程中發揮著重要作用。因此替加環素可能影響肝酶和/或膽紅素的水平，影響凝血因子的合成。

抑制IL-6：IL-6可以通過調節基因表達而增加纖維蛋白原水平，有學者認為替加環素可能通過抑制IL-6的合成而導致纖維蛋白原減少。

結論：

綜上所述，我們推薦臨床醫師應根據患者的情況調整劑量，尤其是要注意肝腎功能不良的患者。在使用替加環素進行治療的同時，應時時監控患者的凝血功能，血常規參數，大便凝固功能。如果在使用替加環素超過兩星期并未出現凝血功能異常，并且纖維蛋白原水平小于1.2g/L時，我們建議給患者加用凝血因子針劑并繼續監控患者的凝血功能。如果患者出現瘀血和血便，應立即停止使用替加環素。