213764-25-1 / 環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法

背景及概述^[1]

環(huán)丙基肼鹽酸鹽是重要的有機(jī)藥物中間體，主要應(yīng)用在農(nóng)藥方面的吡唑類化合物的合成，它同時(shí)也是新一類有可能替代氨的含有氮性能的材料。由于吡唑類化合物高效、低毒以及吡唑類環(huán)上取代基多方位變換，因而在農(nóng)藥中扮演著十分重要的角色。

制備^[1]

合成N-Boc-環(huán)丙基肼：

向500mL三口燒瓶里依次加入環(huán)丙胺（59.3g，1.04mol，10eq.）、二氯甲烷（180mL）和N-甲基嗎啉（NMM，11.5g，0.114mol，1.1eq.），冰鹽浴降溫至-5~0℃，分批加入固體N-Boc-O-對(duì)甲苯磺酰基羥胺（BocHNOTs，29.8g，0.104mol，1.0eq.），加完后維持在0℃繼續(xù)反應(yīng)2h，在室溫（20℃以下）過夜，TLC跟蹤監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)。停止反應(yīng)，濃縮干，向粗品中加入二氯甲烷和水，分層后，收集有機(jī)相，水層再用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，過濾，濃縮得粗品（21g，理論值16.4g），粗品用石油醚打漿得淡黃色固體（11g，67%收率），熔點(diǎn)105.4~106.2℃。核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):=0.52-0.55(m,2H,CH2CH2),0.75-0.80(m,2H,CH2CH2),1.23(s,9H,3CH3),2.62-2.67(m,1H,CH),5.76(bs,1H,NH),6.64(s,1H,NH)。

制備環(huán)丙基肼鹽酸鹽：

向100mL三口燒瓶里加入N-Boc-環(huán)丙基肼（5g，29mmoL，1.0eq.），冰水浴下滴入濃鹽酸（10mL）。滴完后室溫（20~25℃）反應(yīng)過夜（17~20小時(shí)），TLC跟蹤監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液中加入活性炭脫色，過濾，濃縮水相得10g粗品，用乙醇重結(jié)晶得白色晶體（2.4g，76%收率），熔點(diǎn)131.6~132.6℃。核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,DMSO):=0.44-0.57(m,4H,2CH2),2.5(m,1H,CH),6.64(m,1H,NH),8.17-8.29(bs,3H,NH3)。

該方法中讓便宜的環(huán)丙胺過量，可以降低成本；其次，中間體純化無需繁瑣的柱層析提純。與使用昂貴的環(huán)丙基格氏試劑和偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD）在低溫下反應(yīng)的傳統(tǒng)方法相比，本發(fā)明的方法可以回避低溫操作體系，操作條件溫和而簡便，成本大大降低，且收率較高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201510909317.1環(huán)丙基肼鹽酸鹽的制備方法