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米格列奈鈣(mitiglinide calcium)，化學(xué)名為(2S)-2-芐基-3-(順-六氫-2-異二 氫吲哚基羰基)丙酸鈣鹽二水合物，臨床用于治療Ⅱ型糖尿病。是由日本Kissei制藥公司研制開(kāi)發(fā)，并于2004年5月首次在日本上市。
米格列奈鈣是繼瑞格列奈、那格列奈后第3個(gè)美格列脲類藥物，屬于ATP依賴型鉀離子通道阻滯劑，是苯丙氨酸的衍生物，其作用機(jī)制類似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持續(xù)降糖引發(fā)的血糖過(guò)低，具有“體外胰腺”之美稱。
米格列奈與胰島β細(xì)胞磺酰脲受體結(jié)合，抑制胰島β細(xì)胞膜上ATP敏感的K+通道，造成細(xì)胞去極化，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，從而促進(jìn)胰島素的分泌，降低血糖。
遺傳毒性：在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)中，米格列奈沒(méi)有誘發(fā)基因的突變。在小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中，在代謝活化條件下米格列奈鈣僅在1047μg/ml以上濃度時(shí)誘發(fā)基因的變異。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，在非代謝活化條件下，米格列奈鈣水合物濃度達(dá)到1000μg/ml時(shí)沒(méi)有誘發(fā)染色體異常，在1300μg/ml濃度下可誘發(fā)染色體異常。在使用大鼠肝細(xì)胞進(jìn)行的程序外DNA合成試驗(yàn)中，米格列奈沒(méi)有誘發(fā)程序外DNA合成的作用。在小鼠微核試驗(yàn)中，米格列奈沒(méi)有誘發(fā)染色體異常或抑制紡錘體形成的作用。
生殖毒性：在大鼠經(jīng)口給藥的生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，米格列奈鈣水合物對(duì)雄性親代動(dòng)物的無(wú)毒性劑量為500mg/kg/日，對(duì)雌性親代動(dòng)物為150mg/kg/日，對(duì)生殖功能的無(wú)毒性劑量為500mg/kg/日，對(duì)胚胎的無(wú)毒性劑量為1500mg/kg/日。
在大鼠胚胎-胚仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，1000mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物因引起母體動(dòng)物低血糖導(dǎo)致胎仔體重下降及骨化延遲，出生后4日內(nèi)生存率降低；米格列奈鈣水合物對(duì)母體動(dòng)物及胎仔的無(wú)毒性劑量為300mg/kg/日。兔胚胎-胚仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，80mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物使胚胎著床后死亡率升高，少數(shù)母體動(dòng)物出現(xiàn)流產(chǎn)；米格列奈鈣水合物對(duì)母體動(dòng)物及胎仔的無(wú)毒劑量為20mg/kg/日。在大鼠及兔試驗(yàn)中，所有劑量下均未發(fā)現(xiàn)致畸作用。
致癌性：在小鼠及大鼠連續(xù)給藥104周的致癌試驗(yàn)中，米格列奈沒(méi)有顯示出致癌作用。
?改善2型糖尿病患者餐后高血糖（僅限于經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)療法不能有效控制血糖的患者或在飲食、運(yùn)動(dòng)療法的基礎(chǔ)上加用α-葡萄糖苷酶抑制劑后仍不能有效控制血糖的患者）。
將甲醇鈉(9kg)和甲醇(48L)投入到100L反應(yīng)釜中，攪拌溶解后，打入50L高位槽 中。將丁二酸二甲酯(20kg)投入到200L反應(yīng)釜中，加熱回流，快速滴加高位槽中甲醇鈉的甲 醇溶液，滴畢回流反應(yīng)30min，回流狀態(tài)下滴加苯甲醛(10.9kg)，滴畢回流攪拌3～5h，HPLC 檢測(cè)苯甲醛反應(yīng)完成，滴加4N NaOH水溶液(38L)，滴畢回流反應(yīng)4～6h，冷至室溫，用6N HCl 調(diào)PH≤2，固體析出，離心，真空干燥得淡黃色固體19kg，即中間體1，收率90％。
檢測(cè)200L高壓氫化反應(yīng)釜?dú)饷苄裕瑢⒅虚g體1(19kg)、甲醇(95L)和含5％Ru(OAc)2 [(S)-BINAP]的分子篩(SBA-15)載體催化劑(0.95kg，自制)投入到反應(yīng)釜中， 用N2置換反 應(yīng)釜內(nèi)空氣后，加熱至50℃，常壓通氫10h，冷卻，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，所得固體用乙酸 乙酯重結(jié)晶，真空干燥得類白色固體15.5kg，即中間體2，收率81％，手性純度99.5％e.e.。
在500L的反應(yīng)釜中，加入乙酸乙酯(225L)，三乙胺(1.8kg)、咪唑(9.8kg)和中間體 2(15kg)，攪拌冷卻至-10℃，滴入氯化亞砜(17.2kg)，滴加完畢，在-10℃～-5℃下繼續(xù)攪拌 6h，滴加入順-全氫異吲哚(9kg)，滴畢，于室溫下攪拌反應(yīng)18h，向反應(yīng)液中加入1N鹽酸 (150L)攪拌1h后，分液，有機(jī)層水洗，用1N的氫氧化鈉溶液(100L×3)提取，合并水層，用乙 酸乙酯洗滌(50L)，取水層用1N的鹽酸調(diào)至PH＝3，水層用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有 機(jī)層，飽和食鹽水(50L×3)洗滌，有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到油狀物 19.8kg，即中間體3收率：87％。
將中間體3(19.8kg)和無(wú)水乙醇(99L)投入到200L反應(yīng)釜中，攪拌溶解，加入2N氫 氧化鈉溶液(35L)，混勻后分批打入高位槽中。向500L反應(yīng)釜中加入5％氯化鈣水溶液 (155L)，攪拌，滴加高位槽溶液，滴畢劇烈攪拌反應(yīng)3～5h，離心，將濾餅用95％乙醇(99L)重 結(jié)晶打漿，離心，真空干燥(50℃/0.09MPa)，得目標(biāo)化合物Ⅰ米格列奈鈣16.1kg，收率73％。
[1] 米格列奈鈣片說(shuō)明書(shū)
[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201410491780.4 一種改進(jìn)的米格列奈鈣的工業(yè)化制備方法