207557-35-5 / (2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯

【背景及概述】^[1][2][3]

糖尿病（DiabetesInellitus）是一種多病因的代謝疾病，其特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。糖尿病可發生于任何年齡，隨著病程延長，容易并發全身神經、微血管和大血管病變等組織病理損害，并可導致心、腦、腎、神經及眼等組織器官的慢性、進行性病變，以致最終發生失明、下肢壞疽、尿毒癥、腦中風或心肌梗死，甚至危及生命。隨著生活水平的提高，糖尿病已成為一種常見病，其發病率也在逐年增加。目前，發達國家糖尿病的患病率已高達5%-10%，我國的患病率也已達3%。糖尿病病人中90%以上為Ⅱ型糖尿病，Ⅱ型糖尿病病人人體內產生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內胰島素甚至產生過多，但由于機體的胰島素抵抗作用增強，而使胰島素的作用效果不明顯，因此患者體內的胰島素缺乏是一種相對缺乏。在Ⅱ型糖尿病發病初期70%-85%的病人需要使用口服降糖藥物治療，目前臨床常用的口服抗糖尿病藥物包括磺酰脲類降糖藥、雙胍類降糖藥、噻唑烷二酮類（格列酮類）。維格列汀（Vildagliptin）是一種選擇性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制劑，給藥后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的水平升高，進而增加β-細胞對葡萄糖的敏感性，促進葡萄糖依賴性胰島素的分泌。通過增加內源性GLP-1水平，維格列汀還能夠增加α細胞對葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期間，維格列汀通過升高腸降血糖素水平，增加胰島素/胰高血糖素的比率，導致空腹和餐后肝臟葡萄糖生產量減少，進而降低血糖，適用于治療Ⅱ型糖尿病。

(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯是合成維格列汀的關鍵中間體，其CAS號207557-35-5，化學式C₇H₉ClN₂O，分子量172.61200，熔點96-98ºC，密度1.273g/cm3，沸點363.149ºC at 760 mmHg，閃點173.427ºC，折射率1.519，蒸氣壓0mmHg at 25°C。

【合成】^[1][2]

方法1：采用L-脯氨酸為最初始的原料，具體合成途徑如下所示，通過氨基的BOC保護、羧基的酰胺化、氨基的去保護、氨基的氯乙酰基化，最后通過酰胺的脫水縮合得到目標產物。

方法2：采用如下路線合成，具體包括以下步驟：

1) L-脯氨酸與氯化亞砜發生酰化反應，得到L-脯氨酰氯；

2) L-脯氨酰氯與氨水發生反應生成L-脯氨酰胺；

3) L-脯氨酰胺與氯乙酰氯發生反應得到(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基吡咯；

4) (2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氫吡咯在低溫條件下與三氯氧磷發生脫水反應生成(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯。

方法3：以L-脯氨酸為主要起始原料，與氯乙酰氯發生酰胺化反應生成中間體I（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氫吡咯，中間體I通過羧基的酰胺化得到中間體II（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氫吡咯，中間體II進一步通過酰胺的脫水反應得到（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯。

方法4：一種制備(2S)?N?氯乙酰基?2?氰基四氫吡咯的方法，包括以下步驟：

1) L?脯氨酸與氯化亞砜發生酰化反應，得到L?脯氨酰氯鹽酸鹽，反應溫度為 ?10℃～110℃，反應時間為1～10小時，反應式如下：

2) L?脯氨酰氯與氨水發生反應生成L?脯氨酰胺，反應溫度為?10℃～40℃，反 應時間為1～10小時，反應式如下：

3) L?脯氨酰胺與氯乙酰氯發生反應得到(2S)?N?氯乙酰基?2?甲酰胺基吡 咯，反應溫度為0℃～70℃，反應時間為1～10小時，反應式如下：

4) (2S)?N?氯乙酰基?2?甲酰胺基四氫吡咯在低溫條件下與三氯氧磷發生脫水反 應生成(2S)?N?氯乙酰基?2?氰基四氫吡咯，反應溫度為?15℃～30℃，反應時間為1～ 10小時，反應式如下：

【應用】^[3]

(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯為維格列汀合成中間體，主要用于合成維格列汀，如以L-脯氨酰胺為原料，以THF為溶劑，K2CO3為縛酸劑，進行氯乙酰化反應，得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺，然后與TFAA經脫 水氰化反應，將酰胺基轉為腈，得中間體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯，最后，以DCM 為溶劑，K2CO3為縛酸劑，與3-氨基-1-金剛烷醇進行縮合反應，然后采用柱層析提純，制得維 格列汀，該路線方法副產物多收率低，其反應路線如下：

【主要參考資料】

[1] 支永剛;趙玉燕;張振;吳德志;李桃桃.維格列汀中間體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的制備方法. CN201410110087.8，申請日2014-03-21

[2] 黃正良;王萬春;王波.一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法. CN201110413447.8，申請日2011-12-13

[3] 張愷;薛娜;石曉偉;陳興賀;王亞博;律濤.一種維格列汀的制備方法. CN201710202219.3，申請日2017-03-30