20737-41-1 / 4-氨基嘧啶-5-羧酸的應用

背景及概述^[1]

4-氨基嘧啶-5-羧酸是一種醫藥中間體，有文獻報道其可用于制備殺菌藥物4-氨基-5-嘧啶甲酰胺類化合物以及抗腫瘤藥物MNK抑制劑。

應用^[1-2]

應用一、

4-氨基嘧啶-5-羧酸可用于制備4-氨基-5-嘧啶甲酰胺類化合物，該類化合物具有較好的殺菌活性。殺菌劑是一類具有重要意義的農藥。琥珀酸脫氫酶(SDH)存在于線粒體電子傳遞呼吸鏈中，其作用是催化電子的轉移。抑制SDH的活性就可以間接阻斷三羧酸循環，從而達到抑菌的目的。所以，琥珀酸脫氫酶抑制劑類(SDHI)殺菌劑得到開發。SDHI類殺菌劑大都具有大多具有三個組成部分，即酰胺鍵、與N原子相連的胺部分—經常為取代苯基—以及酸部分—經常為五元或六元雜環。制備方法如下：

將334mg(2.4mmol,1.2eq)4-氨基嘧啶-5-羧酸加入50mL圓底燒瓶中，加入2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)以及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，室溫下電磁攪拌1h以活化羧酸。活化完成后依次加入N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)0.66mL、4-炔丙基-6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮440mg(2.0mmol,1.0eq)、催化量4-二甲氨基吡啶(DMAP)。室溫反應8h后TLC檢測反應已完全。在攪拌下體系被加入冰水，析出大量淡黃色固體，抽濾并用水洗滌，真空干燥后得到淡黃色固體430mg，收率63.2％。

應用二、

4-氨基嘧啶-5-羧酸可用于制備具有下述結構的MNK抑制劑。

研究證實MNK激酶在多種藥物引起的代償通路中發揮作用，最終導致耐藥性的產生。mTOR抑制劑雷帕霉素及其類似物產生的耐藥現象與MNK相關，MNK抑制劑與雷帕霉素聯合應用可以克服該耐藥通路，產生協同作用，有效地阻斷相關蛋白質的翻譯水平，進而抑制腫瘤細胞的增殖，達到更佳的抗腫瘤效果。研究表明，其他一些化療藥物，如:伊馬替尼、阿糖胞苷、吉西他濱等產生的耐藥性均與MNK及eIF4E磷酸化水平相關。將這些藥物與MNK抑制劑聯合應用時可以有效地逆轉其產生的耐藥性。因此將MNK抑制劑與一些臨床上標準的治療藥物聯合使用是一種有效的治療策略。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202110537275.9 一種4-氨基-5-嘧啶甲酰胺類化合物及其制備方法和應用

[2] [中國發明] CN201710439265.5 作為MNK抑制劑的雜環化合物