204255-11-8/磷酸奧司他韋的制備

背景及概述^[1]

磷酸奧司他韋，英文名Oseltamivir phosphate，化學物質登記號CAS RN為196618-13-0，是美國Gilead公司和瑞士Roche(羅氏)公司聯合研發的神經氨酸苷酶抑制劑，商品名為達菲，是一種防治禽流感的有效藥物。磷酸奧司他韋于1999年在瑞士和美國等國上市，2001年10月在我國上市，其適應癥主要為：用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療；用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。磷酸奧司他韋是目前公認的抗禽流感最為有效的藥物，也是國家戰略儲備藥物。

制備^[1]

1、將541.5g(1.116mol，HPLC99.989％)化合物2加入到700mL三氟乙酸中，攪拌，升溫至45～55℃，保溫反應3小時；反應液降溫至20～30℃，加入250mL甲苯，反應液在45～55℃熱水浴下減壓濃縮至無液體流出，濃縮物加入1000mL甲苯，降溫至0～10℃，保持0～10℃加入300mL冷水；控制溫度0～10℃，緩慢滴加158.75g(3.969mol)氫氧化鈉的水(500mL)溶液，調pH約12～13，靜置分層，水層用500mL甲苯萃取，靜置分層，合并有機層每次用250mL水洗三次，靜置分層；有機層用50g無水硫酸鈉干燥，過濾，合并濾液在45～55℃熱水浴下減壓濃縮至無液體流出，加入2707.5mL正庚烷在20～30℃攪拌2小時，析出固體，過濾，濾餅在45～55℃真空干燥，得到413.5g白色固體化合物3，收率94.38％，HPLC純度99.546％，單個最大雜質0.112％。

2、將85.0g(0.217mol，HPLC純度99.53％)化合物3加入到850mL乙醇中，加入27.34g(0.260mmol)二乙醇胺和8.5g 10％鈀炭(濕基50％)，將黑色懸浮液加熱至68～78℃反應8小時；反應液冷卻至20～30℃，過濾。濾餅用100mL乙醇淋洗，合并濾液在45～55℃熱水浴下減壓濃縮至無液體流出，用450mL 2mol/l HCl水溶液溶解，棕色溶液減壓濃縮10分鐘，產生大量氣體，將溶液冷卻至20～30℃；用100mL甲基叔丁基醚萃取，靜置分層。溫度低于20℃下，用25％氨水溶液調pH至9～10，形成棕色乳液。乳液每次用200mL乙酸乙酯萃取4次，合并有機層，200mL飽和食鹽水洗滌，靜置分層，再用20g無水硫酸鈉干燥，過濾。濾餅用50mL乙酸乙酯淋洗，合并濾液在45～55℃熱水浴下減壓濃縮至無液體流出；濃縮物溶解在650mL乙醇中，得棕色溶液，升溫至45～55℃，緩慢滴加14g(0.143mol)磷酸的乙醇(250mL)溶液，滴加完后，將所得反應液降溫至-10℃以下，過濾，濾餅在50～60℃真空干燥，得到87.5g白色固體磷酸奧司他韋粗品，HPLC純度99.895％，單個最大雜質0.056％；將87.5g磷酸奧司他韋粗品加至3500mL體積濃度為99.2％的乙醇水溶液中，升溫至回流溶解，降溫至65～70℃，加入4.4g活性炭，升溫至回流，攪拌30分鐘，過濾，濾液降溫至45～55℃，有固體析出，繼續攪拌降溫至-10℃以下，攪拌2小時，過濾，濾餅在50～60℃真空干燥，得到85.6gA晶型的磷酸奧司他韋，收率96.31％，HPLC純度99.924％，單個最大雜質0.051％。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201811023680.3 一種磷酸奧司他韋的制備方法