204005-46-9/SU5416的制備和應用

背景及概述^[1]

1,3-二氫-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮是一種有機中間體，可由2-吲哚酮和 3,5-二甲基-2-吡咯甲醛反應制備得到。

制備^[1]

在 25 mL 燒瓶中加入 2-吲哚酮 (133 mg) 和 3,5-二甲基-2-吡咯甲醛 (148 mg)。將 EtOH (0.5M, 10 mL) 添加到混合物中。添加哌啶 (12 μL, 0.01 mmol，0.01當量）加到混合物中。為燒瓶配備冷凝器。將混合物加熱回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫。真空濃縮混合物。過濾收集沉淀物。用氯仿洗滌得到1,3-二氫-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。

應用^[2]

1,3-二氫-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮可用于制備具有下述結構的可釋放脲的連接體系統，該系統包括含胺的化合物和生物活性劑。

過去，報道了許多有治療活性前景的藥用物質。然而，許多有生物活性的化合 物在水中不溶和/或在體內快速降解。人們已經做了很多嘗試來改善這些藥用物質的藥 學性質。其中解決途徑之一是化合物上連接一個修飾物來提供所需的性質，然后最后 釋放生物活性的母體化合物。例如，藥用物質包含在前藥中，一旦給藥后，在體內重 新產生母藥。在一些情況下，比如含胺的化合物，藥用物質通過一個耐水解連接體連接到修 飾物上，所得的化合物從體內消除，然后在體內產生足夠量的生物活性的母體化合 物。

1,3-二氫-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮提供了用于含胺化合物的特有可逆能釋放的連接體 體系。含胺化合物以及這里所述的連接體形成一個脲連接，經過分子內環化作用重新 產生含胺的母體化合物。該方法提供了一種將含吲哚酮酪氨酸激酶抑 制劑用于腫瘤治療的方法。化合物使用多臂PEGs通過許多連接體來裝入多個個體的 藥物分子。母藥的水解和藥物的再生可由技術人員按照需要進行調節。含吲哚酮酪氨 酸激酶抑制劑的聚合綴合物也可與藥用賦形劑做成制劑。通過這種方式，可增加含吲 哚酮藥物的溶解性和生物利用度。

參考文獻

[1] Synthesis, 49(4), 891-898; 2017

[2] [中國發明] CN201080060472.6 包括可釋放的脲連接體的含芳香胺化合物的聚合綴合物