19798-80-2/2-氨基-4-氯吡啶的應用

背景及概述^[1]

2-氨基-4-氯吡啶是一種重要的吡啶衍生物，在醫藥合成中具有廣泛的應用。

制備^[1]

目前，國內關于2-氨基-4-氯吡啶的合成研究尚無報道。綜合文獻報道的情況， 其合成方法主要有：1）以4-氯吡啶氮氧化合物經胺化、脫叔丁基得到；2）以2-吡啶羧酸為原料經酯化、氯化、酰胺化、霍夫曼降解得到。第一種方法因反應條件苛刻、產品收率低、產品分離困難而不適合工業化生產；第二種方法工藝簡單，但是收率低。廖建橋從原料來源、工業可操作性、收率和成本等因素出發， 選擇以較廉價的 4-氯吡啶-2-甲酸甲酯為原料，經過肼解得到4-氯吡啶-2-甲酰肼，然后重氮化反應得到 4-氯吡啶-2-甲酰疊氮，最后經重排反應得到2-氨基-4-氯吡啶。該路線具有工藝簡單、反應時間短、 收率高等優點，適合工業化生產。

1、4-氯吡啶-2-甲酰肼（1）的合成

向250 mL 三頸瓶中加入17.2 g （100 mmol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、 100 mL甲醇，攪拌溶解，冰水浴下滴加30 mL 水合肼，室溫攪拌反應2 h，TLC 檢測無原料，停止反應。過濾，濾餅干燥，得到 16.8 g 黃色固體，收率 97.77 %，¹HNMR（300MHz，CDCl3），δ：4.13（s，2H），7.46~7.51（m，1H），8.18 ~8.19（d，1H，J =1.8 Hz），8.46 ~8.47（d，1H，J=5.2 Hz），8.98（s，1H）。

2、 4-氯吡啶-2-甲酰疊氮（2）的合成

向250 mL三頸瓶中加入17.2g （100 mmol）1，100 mL 鹽酸，攪拌溶解，在冰浴冷卻下，緩慢加入亞硝酸鈉 8.3g（120mmol），反應溫度 5℃以下。 攪拌反應5 h，TLC 檢測無原料，停止反應。抽濾，得到黃色的潮濕的固體，不干燥， 直接進行下一步反應。

3、2-氨基-4-氯吡啶（3）的合成

向250 mL三頸瓶中加入30% 醋酸水溶液100 mL，上述濕品2，升溫回流反應3h，TLC檢測無原料，停止反應。冰水浴下用飽和碳酸鈉水溶液調至 pH=10，用乙酸乙酯（500 mL×3）萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得 9.1 g 黃色固體，兩步收率：70.12%。¹HNMR（300 MHz，CDCl3），δ：4.53（s，2H），7.50（s，1H），6.52~6.53（d，1H，J =1.5 Hz），6.67 ~6.69（m，1H），7.98~7.99（d，1H，J= 5.5 Hz）。ESI-MS，m /Z（%）：129 （100），131（37）［M+1］⁺，與文獻一致。

應用^[2]

2-氨基-4-氟吡啶作為新型的醫藥中間體，廣泛應用于URAT-1抑制劑及中樞系統紊亂藥物，也是酪氨酸激酶抑制劑、PI3K抑制劑和醛固酮合酶抑制劑等多種抑制劑的重要中間體。CN201810439022.6提供一種2-氨基4-氟吡啶的制備方法，該方法工藝路線短、操作簡便、成本低、收率高、三廢污染少、易于工業化生產。合成步驟為：步驟1，以2-吡啶羧酸為原料，在氯化亞砜及鹽的存在下，反應得到4-氯吡啶-2-酰氯，4-氯吡啶-2-酰氯在氨的存在下，得到4-氯吡啶-2-酰胺；步驟2，4-氯吡啶-2-酰胺經過霍夫曼酰胺降級反應得到2-氨基-4-氯吡啶；步驟3，2-氨基-4-氯吡啶經過鹵素交換得到2-氨基-4-氟吡啶。

主要參考資料

[1]廖建橋.2-氨基-4-氯吡啶的合成研究[J].精細化工中間體,2010,40(06):49-50. [2]

[2] CN201810439022.6 一種2-氨基-4-氟吡啶的制備方法