19798-80-2/2-氨基-4-氯-吡啶的制備方法和用途

背景及概述^[1]

2-氨基-4-氯-吡啶是一種白色固體，可由2-吡啶羧酸為原料先制備4-氯吡啶-2-酰胺，然后再與次氯酸鈣反應得到2-氨基-4-氯-吡啶。2-氨基-4-氯-吡啶可用于制備4-氟-2-氨基吡啶，4-氟-2-氨基吡啶是制備酪氨酸激酶抑制劑、P13K抑制劑和醛固酮合酶抑制劑等多種抑制劑的重要中間體，具有廣泛的應用前景。

制備^[1-2]

報道一、

將40克2-吡啶羧酸緩慢加入到116克氯化亞砜中，加畢，向其中加入1克N,N-二甲基甲酰胺，反應液回流2-16小時，直至原料反應畢，氯化亞砜回收，得到46克4-氯吡啶-2-酰氯；4-氯吡啶-2-酰氯溶于200毫升1,4-二氧六環中，向其中通入氨氣5-16小時直至反應畢，脫除大部溶劑，降溫至0-5℃，析出白色固體干燥得到4-氯吡啶-2-酰胺，37克，收率93％。

將35克4-氯吡啶-2-酰胺分批加入到次氯酸鈣水溶液中，次氯酸鈣水溶液由78克次氯酸鈣和1升水配制而成，加畢升溫至60-80℃反應至原料消耗光，降溫至室溫，反應液用二氯甲烷萃取至水相中無產品，有機相無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑，乙醇重結晶得白色固體，30克，收率81％。

報道二、

步驟1、4-氯-2-吡啶甲酰胺(2)的制備

在lL雙口瓶中加入50.0g4-氯吡啶鹽酸鹽和250mL乙腈，攪拌下慢慢加入13.2g98％H2SO4，加熱至60℃，加入81.8g甲酰胺和21.1g水的混合液。升溫至70℃，2h內將114.3g過硫酸銨慢慢加入反應液，加完后在75℃下反應80min。加入350mL水，蒸干乙腈，析出淺黃色固體，減壓過濾，濾餅用少量水淋洗，干燥得29.1g產品，收率為56％。m／z：157[M+H]+。

步驟2、2-氨基-4-氯-吡啶(3)的制備

在lL雙口瓶中加入540mL水和107.4gKOH，5℃下慢慢滴加19.8mLBr2，約1h滴完，滴完后，加入30.0g化合物2，加熱至60℃攪拌2h，降至15℃滴加600mL冰乙酸，升溫至55℃攪拌30mill，降至5"C用氫氧化鉀溶液調pH=13，用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得產品15.3g，收率62％。m／z：129[M+H]+。

用途^[2]

2-氨基-4-氯-吡啶可用于制備4-氟-2-氨基吡啶，方法如下：

在1L單口瓶中加入30.0g化合物2-氨基-4-氯-吡啶和240mLN-甲基吡咯烷酮，加熱至200℃攪拌10h。加入420mL水，用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，合并有機相，用150mL水洗有機相，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得產品4-氟-2-氨基吡啶20.5g，收率78％。

參考文獻

[1][中國發明]CN201810439022.6一種2-氨基-4-氟吡啶的制備方法

[2]趙春深,宋吾燕,吳昌云,吳省付,王思東.4-氟-2-氨基吡啶的合成研究[J].廣東化工,2013,40(17):229.