192725-17-0 / 洛匹那韋的制備方法

背景及概述^[1][2]

洛匹那韋，化學名稱為(2S)-N-[(2R,4S,5S)-5-[[2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰]氨基]-4-羥基-1,6-二苯基-己-2-基]-3-甲基-2-(2-氧代-1,3-二氮雜環己-1-基)丁酰胺，是雅培公司基于利托那韋設計改進的新一代HIV蛋白酶抑制劑。可用于生化實驗，合成實驗等試驗。

制備方法^[1]

洛匹那韋含4個S-構型的手性碳，合成過程中涉及的中間體都有非對映異構體存在(總共約10％)導致雜質數量的增加，進一步導致工業化生產中質量控制的難度加大。原料藥質量控制符合國家標準，洛匹那韋USP標準要求單個雜質含量大部分不超過0.1％，少數不超過0.2％，總雜質不超過0.7％。

采用現有合成工藝制備洛匹那韋粗品，按USP35標準分析后,保留時間(RT)33分鐘或RRT0.74的雜質含量超過0.3％，采用傳統純化方法不能去除降低該雜質，使得洛匹那韋難達到USP標準要求。

一、洛匹那韋粗品的制備方法

在反應釜中投入二甲基甲酰胺147kg,投入式(II)所示化合物20kg,攪拌全溶,投入式(III)所示化合物9kg充氮降溫至0℃加強氮氣保護,投入HOBT 18.2kg,攪拌全溶后,投入DCC溶液(DCC18.6kg/二甲基甲酰胺8kg)加入三乙胺9.2kg控制內溫25℃保溫攪拌反應12小時，HPLC跟蹤反應終點。(原料不出峰或者峰面積占比小于0.05％，即可進行下一步處理)，反應完全后，控制內溫25℃左右，加入飲用水200kg，乙酸乙酯200kg,控制內溫25℃，攪拌30分鐘后，靜置分層保留有機層，水層用乙酸乙酯(100kg×2)萃取，合并有幾層，有幾層依次用濃鹽酸30kg、60kg水、10％碳酸氫鈉水溶液105kg、5％氯化鈉水溶液105克洗滌，60kg無水硫酸鎂干燥，控制內溫≤50℃減壓蒸餾，得黃色油狀物。往油狀物中加入72kg乙酸乙酯，開啟攪拌，水浴加熱至回流，確認完全溶解，(若有不溶物，應趁熱過濾)，加入正庚烷66kg,保溫攪拌30分鐘，緩慢降溫至室溫析晶，緩慢降溫至0℃，保溫攪拌2小時，過濾，濾餅用40kg冰正庚烷和乙酸乙酯混合液(重量比1：1)潑洗，取出濾餅，稱重，放入熱風烘箱，控制烘箱內溫≤45℃，烘干得洛匹那韋粗品20kg，按照USP35的方法進行高效液相HPLC檢測：

表1洛匹那韋粗品HPLC檢測結果

二、洛匹那韋粗品的純化工藝

往310kg甲醇中投入洛匹那韋粗品20kg攪拌60分鐘確認全溶后,攪拌降溫至0～5℃，全溶后降溫至0～5℃,加入水179kg,水加完后繼續降溫至-10℃,保溫攪拌10～30分鐘,(反應容器上會有黃色油狀物),靜置10分鐘，分離上清液，往上清液中緩慢滴入水8kg攪拌至固體析出，確認固體析出后再分批加入水200kg(20+40+60+80)隔10分鐘加一次，加完后10～15℃保溫攪拌1小時，離心機甩濾，把濕品放入熱風烘箱中，控制內溫50～55℃烘干48小時，烘干得18.2kg，按照USP35的方法進行高效液相HPLC檢測：

表2洛匹那韋純品HPLC檢測結果

制劑^[2]

一種洛匹那韋和利托那韋復方高均勻度納米共分散體：

配方：

名稱 量（克）

洛匹那韋 200

利托那韋 50

聚氧乙烯 40

氫化蓖麻油 10

羥丙基纖維素SL 230

蔗糖 250

微晶纖維素小球 250

硬脂酸鎂 10

總計 1000

制備：

將200克洛匹那韋、50克利托那韋和10克聚氧乙烯40氫化蓖麻油分散在 1800克純化水中，將230克羥丙纖維素加入上述分散液中，攪拌溶解，分散均勻，將分散液使用納米研磨機研磨，邊研磨邊監測，研磨3.5小時，粒徑分布達 到400納米以下，D90是312納米，研磨結束，制備成儲備液一；將250克蔗糖 溶解在1160克純化水中，溶解完全后緩慢倒入儲備液一中，邊倒邊攪拌，制備成儲備液二；將250克微晶纖維素小球加到流化床中，預熱到70度時開始將儲備液二噴到微晶纖維素小球上，底板使用D板，篩網使用150微米篩網，上藥結束后將產品溫度控制在45度干燥10分鐘后取出產品，加入10克硬脂酸鎂后混合3分鐘，制備成固體最終混合物1000克。將混合物先裝到容器中，使用取樣器對容器上中下左右分別取樣，檢測，洛匹那韋含量為98.3%，相對標準偏差 1.5%，利托那韋含量為98.5%，相對標準偏差1.2%。

主要參考資料

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201610439389.9 一種洛匹那韋的制備和純化工藝

[2] [中國發明] CN201611006360.8 一種包含洛匹那韋及利托那韋的口服混懸制劑