1920-66-7/2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶的制備和應用

背景及概述^[1-2]

2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶是一種有機中間體，可由2,4-二氯-5-硝基嘧啶與氨親核取代后得到。有文獻報道其可用于制備新的8?氧代二氫嘌呤衍生物，如2?氯?7?甲基?7,9?二氫?8H?嘌呤?8?酮。8?氧代二氫嘌呤衍生物顯示出對脂肪酸酰胺水解酶的抑制效果，可用于治療或預防抑郁癥，焦慮癥或疼痛。

制備^[1-2]

報道一、

0℃下往氨水(24毫升)和二異丙胺(37.2毫升)的二氯甲烷(400毫升)溶液中滴加化合物2,4-二氯-5-硝基嘧啶(30克，15436毫摩爾)的二氯甲烷溶液，并在0℃下攪拌1小時。反應液過濾，濾餅干燥得到黃色固體化合物2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶(25克，92.6％產率)。

報道二、

在0℃下，向2,4?二氯?5?硝基嘧啶(50g)的二氯甲烷(400mL)溶液中逐滴加入2mol/L氨/乙醇溶液（387mL），并將混合物在相同溫度下攪拌20分鐘。過濾收集晶體沉淀，用乙酸乙酯(100ml)和水(150ml)洗滌，然后干燥，得到2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶42g。¹H?NMR(DMSO?d6)δ：8.59(1H，br s)，9.02(1H，s)，9.19(1H，br s)。

應用^[2]

用2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶制備2?氯?7?甲基?7,9?二氫?8H?嘌呤?8?酮的方法如下：

(1)將2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶(41g)，還原鐵(52g)，氯化銨(25g)，四氫呋喃(200ml)，乙醇(100ml)和水(100ml)的混合物回流加熱3小時。將反應混合物冷卻到室溫，通過硅藻土過濾，然后減壓蒸發乙醇。過濾收集晶體沉淀，干燥得到2?氯嘧啶?4,5?二胺28g。

(2)在0℃下向上述產物(22.0g)的吡啶(100ml)溶液中逐滴加入氯甲酸乙酯(21.7ml)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入水(300ml)，并將該混合物用乙酸乙酯(500ml×3)提取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，并將溶劑減壓蒸發，得到粗品固體。將獲得的粗品固體用乙酸乙酯和己烷的混合溶液重結晶，得到(4?氨基?2?氯嘧啶?5?基)氨基甲酸乙基酯21.0g。

(3)在0℃下向上述產物(12.8g)的N,N?二甲基甲酰胺(80ml)溶液中逐滴加入60%氫化鈉(2.6g)在N,N?二甲基甲酰胺(20ml)中的混懸物。然后，向反應混合物中加入甲基碘(7.4ml)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入水(200ml)，并將混合物用乙酸乙酯(300ml×3)提取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后將溶劑減壓蒸發，得到粗品固體。將獲得的粗品固體用乙酸乙酯和己烷的混合溶液重結晶，得到(4?氨基?2?氯嘧啶?5?基)甲基氨基甲酸乙酯7.2g。將濾液減壓濃縮，并將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯= 100/0～0/100)純化，得到(4?氨基?2?氯嘧啶?5?基)甲基氨基甲酸乙酯1.27g。

(4)向上述產物(8.40g)的乙醇(80ml)溶液中加入乙醇鈉(4.96g)，并將混合物回流加熱1小時。減壓蒸發乙醇，并用1mol/L鹽酸(200ml)將殘余物調節至pH<1，并將混合物用乙酸乙酯(200ml×3)提取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后將溶劑減壓蒸發，得到粗品固體。將獲得的粗品固體用乙酸乙酯和己烷的混合溶液重結晶，得到2?氯?7?甲基?7,9?二氫?8H?嘌呤?8?酮6.63g。

參考文獻

[1] CN201510018849.6BTK抑制劑

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201080050320.8 8-氧代二氫嘌呤衍生物