191171-55-8 / 2-氨基苯硼酸頻哪醇酯的制備

背景及概述^[1]

氨基硼酸頻那醇酯作為藥物和有機發光材料(LED)合成的中間體，目前多側重于該類化合物的應用。合成方法由于氨基本身的特別，在不同取代位置，合成方法也不盡相同。相比較鄰位和間位，對氨基苯硼酸頻那醇酯的研究相對較多。2-氨基苯硼酸頻那醇酯的合成方法報道更少，也只有鄰氨基苯硼酸的合成，即采用苯硼酸出發，在乙酸酐溶劑里與發煙硝酸反應，得到鄰硝基苯硼酸。分離后，再與鈀碳加氫還原后得到。該方法的缺點是，第一步得到的鄰硝基苯硼酸里含有一定比例，需要經過多次重結晶才能去掉。同時還原后得到的產物鄰氨基苯硼酸與自身二聚體存在一定平衡，純度不易確定。

制備^[1]

2-氨基苯硼酸頻那醇酯制備如下：

1）2-雙(三甲硅基)氨基溴苯(1，鄰位)的合成：

氬氣保護下，在配有磁力攪拌的3L三口瓶內，將2-氨基溴苯(172克，1.0摩爾)和三乙胺(303.6克，3.0摩爾)加入850毫升無水THF溶劑中，開啟攪拌，將反應液冷卻至0℃左右，隨后將3.0當量三甲基氯硅烷(325.9克，3摩爾)緩慢滴入，滴加過程中體系溫度上升至30℃。滴畢攪拌10分鐘，隨后40～60℃反應1～3小時，TLC檢測反應完畢，展開劑為：正己烷/乙酸乙酯＝10∶1，此時為上一個三甲硅基保護的中間體。降溫至-10～0℃，并維持該溫度加入1.5當量市售3M甲基氯化鎂四氫呋喃溶液(500毫升，1.5摩爾)，隨后再滴加入3.0當量三甲基氯硅烷(303.6克，3.0摩爾)，反應2～5小時，TLC檢測反應結束，展開劑體系同上。將反應體系中密閉過濾，濾液減壓蒸餾后得到243.6克2-雙(三甲硅基)氨基溴苯1產品，GC含量：96.7％，收率77％。直接加入720毫升無水四氫呋喃后用于下一步。

2）2-雙(三甲硅基)氨苯基鋰(2，鄰位)的合成：

氬氣保護下，在配有磁力攪拌的3L三口瓶內，將上述步驟1中得到的THF溶液，冷卻至-70℃以下，開始緩慢滴加2.5M正丁基鋰己烷溶液(370毫升，0.924摩爾，1.2當量)，滴加過程中控溫不超過-70℃，1-1.5小時滴加完畢，繼續維持該溫度攪拌1小時。TLC檢測交換完全，展開劑為：正己烷/乙酸乙酯：10∶1，該反應液即為2一雙(三甲硅基)氨苯基鋰(2，鄰位)，直接用于下一步反應。

3）2-氨基溴硼酸頻那醇酯(3，鄰位)的合成：

氬氣保護下，在配有磁力攪拌的5L三口瓶內，將硼酸三甲酯(120克，1.16摩爾，1.5當量)和350毫升無水四氫呋喃加入，隨后降溫至-70℃以下，將步驟2中的反應溶液緩慢滴入，滴加過程中控溫不超過-60℃，滴加完畢，維持-70～60℃反應2小時，GC檢測反應完畢。檢測方法：取少量反應液加入含有頻那醇的四氫呋喃中，超聲處理后GC分析。緩慢加入甲醇180毫升，在加入過程中內溫逐步上升到室溫，繼續攪拌1小時。檢測反應完全后，再加入1.0當量頻那醇(91克，0.77摩爾)室溫攪拌2～3小時。中控反應結束，采用TLC分析，展開劑為正己烷/乙酸乙酯＝5∶1。降溫至0℃，加入10％鹽酸調PH值為6，分液，水層加入350毫升乙酸乙酯萃取兩次，合并有機層，真空旋干后，粗品加入160毫升正庚烷打漿后得到87.7克2-氨基硼酸頻那醇酯3，收率52％，GC：98.4％。產品為淺黃色固體，熔點：66-67℃，HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)：7.61(dd，1H)，7.21(m，1H)，6.66(m，1H)，6.60(d，1H)，4.71(s，2H)，1.33(s，12H)；

主要參考資料

[1]CN201510010047.0一種合成氨基苯硼酸頻那醇酯的方法