18711-13-2/4,7-二氯吲哚滿二酮的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

4,7-二氯吲哚滿二酮是一種有機(jī)中間體，可由2,5-二氯苯胺關(guān)環(huán)得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備HBV cccDNA抑制劑。

制備^[1]

在室溫向2,5-二氯苯胺(7.84mmol)、無水硫酸鈉(8.94g，62.71mmol)、鹽酸羥胺(2.24g，31.35mmol)和1M鹽酸(8.0mL)在水(60mL)中的混合液中加入水合氯醛(1.58g，9.41mmol)。將得到的混合液溫至55℃，并攪拌6小時(shí)。當(dāng)該混合液冷卻至室溫，形成固體沉淀物，并將其通過過濾收集，用水洗滌，并在真空下干燥，得到羥基亞氨基乙酰苯胺中間體，分小批量將其加入預(yù)熱至55℃的濃硫酸(5.0mL)中。添加期間將該反應(yīng)混合物的溫度保持低于58℃。添加完成后，將該深色的混合物加熱至80℃達(dá)10分鐘，隨后冷卻至室溫。然后將該混合液傾入碎冰中，攪動(dòng)，并靜置30分鐘。通過過濾收集形成的沉淀物，將其用水洗滌，并在真空下干燥，得到4,7-二氯吲哚滿二酮。

應(yīng)用^[2]

4,7-二氯吲哚滿二酮可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物的HBV感染的有機(jī)化合物。該化合物是一種HBV cccDNA抑制劑，用于治療或預(yù)防HBV感染，顯示出優(yōu)異的抗HBV活性。

HBV慢性感染是由持久存在的共價(jià)閉合環(huán)狀(ccc)DNA引起的，其以游離體形式存在于肝細(xì)胞核中。cccDNA起病毒RNA轉(zhuǎn)錄和隨后的病毒DNA產(chǎn)生的模板的作用。每個(gè)肝細(xì)胞中只有少量的cccDNA拷貝可以建立或重新啟動(dòng)病毒復(fù)制。因此，徹底治愈慢性乙型肝炎將需要消除cccDNA或永久沉默cccDNA。但是，cccDNA本質(zhì)上非常穩(wěn)定，目前可用的療法無法消除cccDNA或永久沉默cccDNA(Nassal,M.,Gut(2015),64(12),1972-1984；Gish,R.G.等人,Antiviral Res(2015),121,47-58；Levrero,M.等人,J Hepatol(2009),51(3),581-592.)。當(dāng)前的SoC無法消除感染細(xì)胞中已經(jīng)存在的cccDNA。迫切需要發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的抗HBV試劑以消除或永久沉默慢性病的根源cccDNA。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN200980114936.4 用于治療寄生蟲病的螺-吲哚衍生物

[2] PCT Int. Appl., 2019121357, 27 Jun 2019