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鹽酸埃羅替尼是由美國OSI公司與羅氏旗下基因泰克公司共同研制開發的一種抗腫瘤新藥。2013年，美國食品藥品管理局批準埃羅替尼作為攜帶EGFR突變轉移的非小細胞肺癌的一線治療藥物。埃羅替尼靶向可逆并選擇性作用于酪氨酸激酶受體的表皮生長因子受體亞型(EGFR-TK)，其作用機制是在細胞內與底物競爭，抑制EGFR-TK磷酸化，阻斷腫瘤細胞信號的傳導，抑制腫瘤細胞的生長，誘導其調亡。臨床研究顯示該藥對多種腫瘤有抑制作用，與傳統的化療藥物相比，具有不良反應較輕，安全性和耐受性較好等優勢。
埃羅替尼的合成路線已有較多的文獻報道，歸納后大體有以下3條合成路線：(1)文獻報道的合成路線中，酚O-烷基化所采用的丙酮經脫氣處理，且反應結束后，加入大量的乙醚使生成的溴化鉀完全析出，操作較為繁瑣，乙醚的使用不利于放大生產的要求；在硝基還原時，采用了價格昂貴的催化劑PtO2·H2O，且需要加壓(3.2 bar)，對設備要求較高，成本高；環合產物需精制，且所用混合溶劑用量較大；在氯代反應時，草酰氯毒性大，對操作條件要求高；(2)采用6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮為原料，經過7步反應得產品。該路線步驟較長，起始原料價格較貴，不宜大規模生產時采用；(3)以3,4-二羥基苯甲醛為起始原料，原料較貴、步驟較長，共需8步反應，環合生成喹唑啉環時收率只有44%，不宜采用。總之，以上3條合成方法均存在一定缺陷，因此鹽酸埃羅替尼的合成工藝亟需改進。
沈陽工業大學蔡志強課題組在查閱文獻的基礎上設計了一條公斤級制備鹽酸埃羅替尼的合成工藝路線。以2-氨基-4,5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯1為起始原料，經環合、氯化，然后胺化，成鹽精制得鹽酸埃羅替尼（Scheme 1）。
該路線對影響其收率的關鍵步驟，即環合反應、氯化反應、胺化反應進行了優化，得到了最佳工藝條件如下：合成中間體2的最佳反應條件為：n (原料1)：n (甲酰胺)：n(甲酸銨)=1: 5: 1，反應時間為15 h，反應溫度為120 ℃；在中間體3的合成過程中，通過對幾種氯化試劑的對比，最終選擇POCl3為氯化試劑；在胺化反應過程中，鹽酸埃羅替尼4合成的最佳原料比為：中間體3:間乙炔苯胺=1:1.1，最佳反應時間為6 h。經過3步反應成鹽精制后得到的鹽酸埃羅替尼總收率為72.9%，純度為99.84%。該合成方法操作簡單，收率高，純度高，對環境污染小，不需柱層析純化，適合工業化生產。
DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.20170
基金項目：遼寧省自然科學基金項目(20180550016)；遼寧省教育廳科學研究項目(L2015383)；沈陽市科技計劃項目(18-004-4-32)
作者簡介：趙臣康(1996-)，男，漢族，山東人，碩士研究生，主要從事新藥設計與合成研究，E-mail:2734602243@qq.com
通信聯系人：蔡志強，博士，副教授， Tel. 0419-5319252， E-mail：kahongzqc@163.com；李帥，高級工程師， Tel. 0419-5319252， E-mail：czq0601g@126.com