17692-31-8 / 羥丙哌嗪的制備方法

背景及概述^[1]

羥丙哌嗪是左旋羥丙哌嗪的消旋體，左旋羥丙哌嗪是一種新型鎮(zhèn)咳藥，它克服了基消旋體對有關(guān)中樞神經(jīng)的副作用，同時具有較好的鎮(zhèn)咳效果，本品于1988年在意大利上市，在臨床使用過程中倍受關(guān)注。

制備^[1]

3-氯-1,2-丙二醇（Ⅱ）

在攪拌下,在2h 內(nèi)將環(huán)氧氯丙烷（1200g,10mL）加到含濃硫酸（3g）的溫水（600mL,56～60℃）溶液中；加完后,再于90℃左右繼續(xù)反應(yīng)5h；然后,加入碳酸鈣粉末（5g）,攪拌0.5h 后，進行減壓蒸餾，待除去水及未反應(yīng)的環(huán)氧氯丙烷前餾分后，收集100～108℃／0．4kPa 的餾分，為無色油狀的3-氯-1，2-丙二醇。連續(xù)3次實驗的平均產(chǎn)量為864g，平均收率為69．4％（以環(huán)氧氯丙烷實際消耗量計），含量達99.5％以上（HPLC）。

苯基哌嗪

在攪拌下，將適量濃鹽酸（750mL，8.7mol）緩慢滴加到苯胺（364mL,4mol）反應(yīng),用油水分離器收集分出的酸水；2h 后,將溫度升至240～250℃反應(yīng)6h；然后,將反應(yīng)液冷卻至140℃左右,加入400mL 水使之溶解,再于冰浴冷卻下將其加到質(zhì)量分數(shù)約45％的 NaOH 水溶液中,并調(diào)節(jié) pH 值到11左右。分出堿液層，油層用水洗滌，使其 pH 值接近8．分出棕紅色油狀液層，進行減壓蒸餾，待除去水及未反應(yīng)的苯胺餾分后，收集126～136℃／0．7kPa 的餾分，為無色或黃色油狀液的苯基哌嗪。連續(xù)3次平均產(chǎn)量為372g，平均收率為66％，（以苯胺實際消耗計），含量達92％以上（HPLC）。

外消旋羥丙哌嗪的合成

將無水碳酸鉀（276.4g，2mol）、3-氯-1，2-丙二醇（221g，2mol）、苯基哌嗪（314g,1.94mol）依次加入到丙酮（100mL）中，在攪拌下回流7h。反應(yīng)液趁熱過濾,濾液于冰浴中結(jié)晶。結(jié)晶粗品再用丙酮重結(jié)晶兩次（700mL×2），得白色結(jié)晶狀外消旋羥丙哌嗪，熔點111℃。連續(xù)4次實驗的平均產(chǎn)量為302g，平均收率為66％ （以苯胺實際消耗計），含量達 92％ 以 上（HPLC）。

參考文獻

[1]熊俊如,張淑瓊,曹優(yōu)明.新型鎮(zhèn)咳藥左旋羥丙哌嗪的合成研究[J].四川師范大學學報(自然科學版),2001(02):174-176.