171599-83-0 / 枸櫞酸西地那非的藥理作用

【背景及概述】^[1][2]

勃起功能障礙(ED)是男性常見的性功能異常，也是糖尿病的常見并發癥。目前國內、外有多項關于ED 患病率的調查，糖尿病患者ED 的患病率是非糖尿病患者的3 ～ 4 倍，大約三分之一到四分之三的已確診為糖尿病的患者發生ED. 5 型磷酸二酯酶抑制劑使用方便、高效、不良反應小，是治療勃起功能障礙的一線藥物。枸櫞酸西地那非自1998 年面世以來，是目前研究最透徹的5 型磷酸二酯酶抑制劑口服5 型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑枸櫞酸西地那非(商品名：萬艾可)的問世翻開了勃起功能障礙(ED)治療史的新篇章。自1998 年3 月美國食品與藥品管理局(FDA)批準枸櫞酸西地那非上市以來，對以該藥為代表的PDE5 抑制劑的研究取得了很大進展。。西地那非是一種有效治療客觀和主觀原因引起的陰莖勃起功能障礙病癥的藥物，是高度選擇性磷酸二酯酶5(PDE5) 抑制劑，PDE5在陰莖海綿體中高度表達，而在其它組織中（包括血小板、血管和內臟平滑肌、 骨骼肌）表達低下。西地那非通過選擇性抑制PDE5，增強一氧化氮(NO)-cGMP途徑，升高cGMP 水平而導致 陰莖海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對性刺激產生自然的勃起反應。 勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。枸櫞酸西地那非吸濕性強，常態下易吸濕而變質，因此含水量的高低對藥物的穩 定性影響較大，需要嚴格控制產品質量，給制劑的制備帶來了較大困難。因此，有必要提供 一種性能改善的枸櫞酸西地那非化合物。

【適應癥】^[3]

適用于治療勃起功能障礙。

【規格】^[3]

片劑：25mg，50mg，100mg。

【用法用量】^[3]

成人每次口服50mg，每日最多服1次，于性交前約1h按需使用。極量每次0.1g。

【藥理作用及作用機制】 ^[4]

枸櫞酸西地那非可通過抑制陰莖海綿體內分解環磷鳥苷(cGMP) 的5型磷酸二酯酶來增強一氧化氮 (NO) 的作用，在性刺激因素引起局部NO釋放時，以增加cGMP在海綿體內的水平，松弛海綿體內的平滑肌，增加血液的流入，使陰莖持續勃起的時間延長，堅挺度增加。用于陰莖勃起功能障礙的陽痿患者。

【藥代動力學】^[4]

1. 吸收和分布：本品吸收迅速。空腹狀態下口服30至120分鐘 （中位值60分鐘）后達到血漿峰濃度（Cmax）。在與高脂肪飲食同服時，吸收速率降低，達峰時間（Tmax）平均延遲60分鐘，Cmax平均下降29％。西地那非的平均穩態分布容積（Vss）為105升，說明其在組織中有分布。西地那非及其主要循環代謝產物（N-去甲基化物）均有大約96％與血漿蛋白結合。蛋白結合率與藥物總濃度無關。據健康志愿者服藥90分鐘后精液檢查的結果，可推知患者服藥后精液中西地那非的量不足服藥劑量的0.001％。

2. 代謝和排泄：西地那非主要通過肝臟的微粒體酶細胞色素P4503A4（主要途徑）和細胞色素P4502C9（次要途徑）清除。主要循環代謝產物是西地那非的N-去甲基化物，后者將被進一步的代謝。N-去甲基代謝產物具有與西地那非相似的PDE選擇性，在體外，它對PDE₅的作用強度約為西地那非的50％。此代謝產物的血漿濃度約為西地那非的40％，故西地那非的藥理作用大約有20％來自于其代謝產物。口服或靜脈給藥后，西地那非主要以代謝產物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80％），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13％）。通過人群藥代動力學研究得到的患者藥代動力學參數值和健康志愿者相似。

3. 特殊人群的藥代：1）老年人：健康老年志愿者（≥65歲）的西地那非清除率降低，西地那非及其活性N-去甲基代謝產物的藥時曲線下面積（AUC）分別比年輕健康志愿者（18～45歲）約高84％和107%。考慮到年齡差異對血漿蛋白結合的影響，游離的（未于血漿蛋白結合）西地那非及其活性N-去甲基代謝產物的AUC相應地分別增加45%和57%。2）腎功能不全：有輕度（肌酐清除率＝50～80ml/min）和中度（肌酐清除率＝30～49 ml/min）腎損害的志愿受試者，單劑口服西地那非50毫克的藥代動力學沒有改變。重度腎損害（肌酐清除率≤30 ml/min）的志愿受試者，西地那非的清除率降低，與無腎臟受損的同年齡組志愿者相比，藥時曲線下面積（AUC）和Cmax幾乎加倍。

【不良反應】^[3]

本品的主要不良反應有頭痛、面部潮紅、消化不良、鼻塞、尿路感染、視覺異常、腹瀉、眩暈、皮疹等； 偶有勃起時間延長和異常勃起。

【藥物相互作用】^[4]

枸櫞酸西地那非代謝主要通過細胞色素P4503A4（主要途徑）和2C9（次要途徑），故這些同功酶的抑制劑會降低西地那非的清除。當與CYP4503A4抑制劑（如酮康唑、紅霉素、西咪替丁）合用時，西地那非的清除率降低。

【注意事項】^[3]

1. 服用硝酸酯類和任何劑型的NO供體者、患心血管疾病不宜進行性活動者，均忌用本藥。6個月內發生過心肌梗死、休克、嚴重心律失常、低血壓、高血壓、心力衰竭、不穩定型心絞痛、色素視網膜炎、白血病、多發性骨髓瘤及陰莖畸形或嚴重瘢痕者，均應慎用。

2. 年齡超過65歲、肝功能或腎功能不全者，開始劑量以25mg為宜。

3. 持續勃起超過4h或痛性勃起大于6h時，應立即就醫。

4. 蛋白酶抑制劑、西咪替丁、酮康唑、伊曲康唑及紅霉素可增加本品的血藥濃度；利福平可降低本品的血藥濃

【其他應用】^[2]

1.枸櫞酸西地那非用于肺循環高壓(PH)

肺循環高壓(PH)以肺血管阻力的進行性增高和預后差為特征，其確切發病機制尚不十分清楚，目前假設是肺動脈中層增生及內皮功能紊亂打破了血管中擴張物質和收縮物質的分泌平衡造成的，如一氧化氮(NO)和前列環素等擴張因子的分泌降低，而內皮素-1 等血管收縮因子的過度表達。西地那非枸櫞酸鹽是一種高選擇性的PDE-5 抑制劑。NO 和磷酸二酯酶(PDE)-5 抑制劑可以通過提高細胞內環鳥苷酸(cGMP)濃度來誘導肺血管舒張。最近研究提示，西地那非枸櫞酸鹽有望成為一種治療PH 的藥物。其給藥方式簡單有效，全身副作用極低。

2.枸櫞酸西地那非用于高原病的治療

西地那非可提高高原人體作業效率，具有增強機體抗疲勞和抗氧化的能力。西地那非對高原人體生理的作用及其用于防治高原肺動脈高壓、高原肺水腫、高原低氧血癥，提高運動能力方面的研究進展。

3.枸櫞酸西地那非用于婦女不孕癥

通過觀察枸櫞酸西地那非對不孕婦女子宮和卵巢動脈血流的影響，發現枸櫞酸西地那非治療后能改善子宮和卵巢的血供，有利于內膜的發育，提高人工授精的成功率。

【合成】 ^[5]

以鄰乙氧基苯甲酰氯與4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺為起始物料，經縮合、環合、氯磺化、磺酰胺化、成鹽等一系列反應，制備枸櫞酸西地那非。結果關鍵中間體西地那非純度在99.5%以上，雜質D控制在0.3%以下，其他單雜控制在0.15%以下。結論用精制后西地那非制備出枸櫞酸西地那非，純度在99.8%以上，總收率在45%以上。此工藝成本低，容易操作，且適合工業化生產。

【主要參考資料】

[1] 畢賓娜.一種枸櫞酸西地那非化合物. CN201711328270.5，申請日2015-07-23

[2] 黃學蓀; 劉金來; 王志強. 枸櫞酸西地那非臨床應用新進展.海峽藥學, 2008, 20.4: 77-78.

[3] 新全實用藥物手冊

[4] 枸櫞酸西地那非片說明書

[5] 徐莉莉, 汪海洋, 孔意, & 姚慶強. (2017). 枸櫞酸西地那非及關鍵中間體合成工藝的改進.藥學研究,36(10), 618-620.