168986-49-0 / 4-哌啶乙酸甲酯的制備方法

背景及概述^[1]

哌啶類衍生物作為藥物中間體在醫藥領域具有重要的研究價值。4-哌啶乙酸甲酯也是一種重要的哌啶類衍生物藥物中間體，主要應用于合成多種神經性疾病的藥物，例如驚厥、抗癲癇、鎮靜等。

制備^[1]

4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，包括以下步驟：

(1)將氯化鈀溶于去離子水中制得質量濃度為5％的氯化鈀溶液；然后加入酒石酸繼續攪拌均勻，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升溫至60℃，攪拌混合1h，制得膠體；其中，所述氯化鈀、酒石酸、乙二醇的質量比為3：0.1:0.5；

(2)將四氯化鈦和辛醚混合，然后加入十六胺攪拌均勻，加入到三口燒瓶中，升溫至150℃，惰性氣體氣氛下攪拌反應20min，然后滴加二硫化碳，繼續攪拌反應1h，反應結束后冷卻至室溫，制得反應液；其中，四氯化鈦、十六胺、二硫化碳的摩爾比為1:0.3：1；

(3)將步驟(2)制得的反應液滴加到步驟(1)制得的膠體中，滴加完畢后，然后滴加氨水攪拌沉淀10min，過濾，制得的沉淀采用去離子水洗滌，干燥，制得催化劑；其中，所述催化劑包括75％的納米鈀和25％的二硫化鈦；

(4)以4-吡啶甲酸為原料，以水為反應溶劑，加入到反應釜內，然后加入上述制得的催化劑，混合均勻后預先通入氮氣5min，然后通入氫氣，升溫至80-95℃，反應1h，反應結束后冷卻至室溫，去除催化劑和水分，向液體中加入甲醇結晶，離心，制得4-哌啶甲酸；其中，4-吡啶甲酸、催化劑的質量比1：0.003；

(5)將上述制得的4-哌啶甲酸溶于去離子水中，然后加入氫氧化鉀和乙醇，攪拌至固體溶解，制得反應液；并將反應液轉移至三口燒瓶內，加入(Boc)O的乙醇溶液，滴加完畢后攪拌反應，反應結束后，冷卻結晶，沉淀采用石油醚洗滌后干燥，制得N-Boc-4-哌啶甲酸；

(6)以N-Boc-4-哌啶甲酸為反應原料，以四氫呋喃為溶劑，在硼氫化鈉的還原下，在-5～0℃下，加入有機碘，反應3h，反應結束后，常溫下滴加去離子水，邊滴加邊攪拌，滴加完畢后過濾，濾液靜置分層，有機相除去溶劑制得的固體加入到水相中攪拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有機相采用無水硫酸銅干燥，蒸發除去乙酸乙酯，制得產物N-Boc-4哌啶甲醇；

(7)以二氯甲烷為反應介質，N-Boc-4哌啶甲醇和對甲苯磺酰氯在三乙胺的催化下在1-5℃反應1h，制得白色固體，溶于二甲亞砜中，在四丁基溴化銨的作用下與氰化鈉在80℃下反應，反應結束加入乙醇溶液，并滴加氫氧化鈉，繼續攪拌30min，制得N-Boc-4-哌啶乙酸；

(8)以乙醇為反應介質，N-Boc-4-哌啶乙酸和二氯亞砜在-3～-7℃反應5h，制得4-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽，將其溶于去離子水中加入碳酸鉀，攪拌10h，采用二氯甲烷萃取，有機相采用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，制得目標產物4-哌啶乙酸甲酯。產品收率為88.5％。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201810625680.4 4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法