167933-07-5 / 氟立班絲氨的多晶型A的制備

背景及概述^[1-2]

氟立班絲氨可以適度提高性功能（與安慰劑相比高10%）主要在絕經前女性伴性欲障礙（HSDD）中比較，她們對性的興趣嚴重降低。對男性而言，氟立班絲氨是不同于西地那非（威爾剛），西地那非是在有需要前（性行為之前）服用而且是通過增加血液流向陰莖來產生藥效。氟立班絲氨必須每日服用而且它是作用于大腦調控性的區域。氟立班絲氨有嚴重的潛在副作用，包括血壓非常低、暈倒、惡心等。如果女性有攝入酒精或服用避孕藥物，那么這些風險會增加及變得更嚴重。

氟立班絲氨顯示其對5-HT1A與5-HT2受體具有親和力，因此還是對治療多種疾病是有希望的治療劑，例如抑郁癥、精神分裂癥、帕金森氏癥、焦慮癥、睡眠障礙、性及精神異常以及與年齡相關的記憶障礙。

多晶體A的制備^[2]

將375公斤的1-[(3-三氟甲基)苯基]-4-(2-氯乙基)哌嗪與2500公斤水及200公斤45％氫氧化鈉水溶液，在一反應器中，在攪拌下加入169.2公斤的1-(2-丙烯基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2H-酮，780公斤異丙醇，2000公斤水及220公斤45％氫氧化鈉水溶液。將該反應混合物加熱至75-85℃，接著加入160公斤的濃鹽酸與200公斤水。將反應混合物在恒溫下攪拌約45分鐘。水與異丙醇的混合物(約3000公斤)通過蒸餾除去后，將殘余物冷卻至約65-75℃，通過加入125公斤氫氧化鈉水溶液(45％w/v)，將pH值調整至約6.5-7.5。冷卻至約45-50℃后，通過加入4公斤氫氧化鈉水溶液(45％w/v)，將pH值調整至約8-9。接著將該混合物冷卻至約30-35℃并離心。將如此得到的殘余物以約340升水及126升異丙醇進行清洗，然后用水清洗直到清除氯為止。將該濕產物于溫度約45-55℃下真空干燥，生成358公斤粗制氟立班絲氨的多晶體A。將這樣得到的粗產物與1750公斤丙酮置于反應器中，并且將生成的混合物在攪拌下加熱，直到回流。將所得的溶液過濾，并且通過蒸餾將濾液濃縮。維持溫度于0-5℃約1小時，接著通過過濾分離出沉淀固體，并且于55℃干燥至少12小時。最后產量為280公斤的純氟立班絲氨的多晶體A。

上述氟立班絲氨的多晶體A是通過DSC(差示掃描熱量測定法)定性。對于多晶體A所測得的峰溫度約為161℃。為了通過DSC鑒定特性，應用配備有TC10-A處理器與DSC20電池的MettlerTA3000系統。其加熱速率為10K/min。

參考文獻

[1]李鴻浩.治療性欲低下的新藥物是否已經成功研制?[J].心血管病防治知識(科普版),2016(03):48-49.

[2][中國發明,中國發明授權]CN02815226.3氟立班絲氨(FLIBANSERIN)的穩定多晶體,其制備的技術法及其在藥物制備的用途