160982-10-5 / 3-乙酰基-5-氯噻吩-2-磺酰胺的制備

背景及概述^[1]

3-乙酰基-5-氯噻吩-2-磺酰胺是制備布林佐胺的中間體，布林佐胺是一種新型的局部碳酸酐酶抑制劑，它是雜環磺胺類藥物，1998年在美國獲準上市。布林佐胺具有高度的選擇性和親和力，并且明顯地抑制碳酸酐酶的活性，有效的降低眼壓。布林佐胺半衰期較長，對眼部刺激較小，其生理性pH值和混懸液設計使滴眼舒適，耐受性和安全性良好，不良反應較小（通常情況下無需治療就可以自行緩解），是一種非常有價值的抗青光眼新藥。對于布林佐胺的合成，相關文獻、專利中已有很多報道，其合成路線較多。在眾多合成路線中，大部分都需用到3-乙酰基-5-氯-2-噻吩磺酰胺或其類似物。

制備^[1]

5L四口瓶中加入210g3-乙酰基-5-氯-2-(芐基巰基)噻吩，1500g乙腈，攪拌，加入320g冰乙酸和200g水，控制溫度在0-15℃之間，分批加入241.6g三氯異氰脲酸，約30min加完，0-15℃保溫反應，TLC監控反應至原料消失。水浴35～45℃，減壓濃縮除去溶劑，加入1500g25%乙酸乙酯石油醚溶液，攪拌，過濾，濾液減壓蒸干，得到182.7g淡黃色油狀物，即為3-乙酰基-5-氯-2-噻吩磺酰氯。將上述磺酰氯用105g乙酸乙酯稀釋，控溫0～15℃，滴加到420g氨水中，攪拌反應至磺酰氯消失，降溫至0℃左右，攪拌析晶1h。過濾，少量水泡洗，所得固體40℃烘干，得類白色的3-乙酰基-5-氯噻吩-2-磺酰胺162.4g，收率為91.2%。HPLC純度大于99%。

參考文獻

[1]CN201410236731.6布林佐胺中間體噻吩磺酰胺的制備方法