155270-99-8 / 伊曲茶堿的幾種晶型制備

背景及概述^[1]

8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮又叫伊曲茶堿。帕金森病是由于中腦黑質多巴胺（DA）神經元缺失，導致黑質紋狀體通路功能異常的一種神經系統退行性疾病。伊曲茶堿是一種新的A2A受體拮抗劑，能明顯縮短關期，延長開期，且耐受性和安全性良好。它可單純用于治療早期帕金森癥狀，也可治療帕金森患者的精神癥狀，如焦慮、抑郁等，還能逆轉抗精神病藥物引起的木僵。

伊曲茶堿晶型Ⅱ的制備^[1]

將純度大于99.6%伊曲茶堿（10g）加入到異丙醇（20ml）與甲基叔丁基醚（20ml）的混合溶劑內，后加熱到70℃溶解，溶解結束后快速降溫至1℃，析晶，即制得治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ。將制得的治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ經X射線粉末衍射試驗，得到治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ在衍射角度2θ在8.687度、11.683度及12.120度處有明顯衍射峰。

伊曲茶堿晶型Ⅲ的制備^[2]

（1）將反應原料1,2-二甲氧基苯（A）（20g，8.2mol）與乙烯（22.5g，9.84mol）溶于乙腈（80ml）中，加入三氯化鋁（2.5g），充分攪拌，控制反應溫度127℃，反應壓強0.2Mpa，利用液相法在塔式反應器內使1,2-二甲氧基苯（A）與乙烯進行反應，反應結束；

（2）將步驟（1）反應后的溶液置于縱向反應器內，加入催化劑氧化鐵（1.2g）和助催化劑鉀（0.6g），在560℃下加入大量高溫水蒸氣，繼續反應，生成E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）（35.16g，12.42mol），HPLC進行監控；

（3）將步驟（2）生成的E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）（35.16g，12.42mol）與1,3-二乙基-8-碘-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（C）（36.2g，14.28mol）混合溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（100ml）內，加入N,N-二異丙基乙胺（40g，14.9mol）、三鄰甲苯基膦（3.6g，1.2mol）與氯化鈀（1.5g，0.87mol），充分攪拌混合，在氮氣保護下加熱至100℃，反應12小時，后冷卻至45℃，加入異丙醇，在45℃下攪拌30min，用水稀釋，室溫攪拌1小時，抽濾50℃真空干燥12小時，得到固體8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（D）（58.87g，15.7mol），即伊曲茶堿；

（4）將步驟（3）得到的伊曲茶堿（200mg）置于球磨罐中，加入到30uL的四氫呋喃中，以5HZ的研磨頻率研磨60min，制得伊曲茶堿晶型Ⅲ。

將得到的伊曲茶堿晶型Ⅲ進行粉末衍射發現，在衍射角度2θ為10.244度、12.378度及25.072度處有明顯衍射峰，與專利號CN201510012448.X公開的晶型Ⅲ一致。

伊曲茶堿晶型IV的制備^[3]

稱取1g伊曲茶堿加入到50ml單口瓶中，再加入15ml正丙醇，攪拌加 熱至100℃，至出現回流繼續攪拌3h，停止加熱，降溫至室溫同時攪拌析晶。 將所得懸浮液抽濾，濾餅用10ml正丙醇清洗，50℃烘干至恒重，得0.89g伊曲茶堿晶型IV，DSC測定熔點：192.8℃。

參考文獻

[1][中國發明]CN201810190547.0一種治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ的制備方法

[2][中國發明]CN201810190550.2一種球磨法制備伊曲茶堿晶型Ⅲ的方法

[3] [中國發明] CN201410623876.1 一種伊曲茶堿的新晶型及其制備方法