155213-67-5 / 利托那韋的藥理作用

背景及概述^[1][2]

利托那韋為人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶 的口服有效抑制劑，阻斷該酶促使產(chǎn)生形態(tài)學(xué)上成熟HIV顆粒所需的聚蛋白，使HIV顆粒因 而保持在未成熟的狀態(tài)，從而減慢HIV在細(xì)胞中的蔓延，以防止新一輪感染的發(fā)生和延遲疾 病的發(fā)展，利托那韋對齊多夫定敏感的和齊多夫定與沙喹那韋耐藥的HIV株一般均有效。洛匹那韋/利托那韋復(fù)合制劑為一類臨床上較為常用的HIV蛋白酶抑制劑類艾滋 病治療藥物，是艾滋病的一線治療藥物，洛匹那韋在經(jīng)過腸道和肝臟時，會很快地被代謝，存在著首過效應(yīng)，使得其口服生物利用度會很低，因此，洛匹那韋通常會與利托那韋聯(lián)合應(yīng) 用于臨床治療，利托那韋的應(yīng)用，能夠通過其與洛匹那韋對代謝酶以及轉(zhuǎn)運體的競爭性抑 制作用，有效提高洛匹那韋的血藥濃度，提高其治療作用。

制備^[1]

一種利托那韋的制備方法，以 N-(N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基羰基)- L-纈氨酸為原料，與氯化亞砜反應(yīng)得到中間體Ⅰ，中間體Ⅰ與（（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羥基- 1,6-二苯基己烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)得到中間體Ⅱ，中間體Ⅱ水解脫去叔丁氧羰基，得到中間體Ⅲ，中間體Ⅲ與((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物利托那韋。

藥理作用^[2]

本品為人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制劑,阻斷該酶促使產(chǎn)生形態(tài)學(xué)上成熟HIV顆粒所需的聚蛋白,使HIV顆粒因而保持在未成熟的狀態(tài),從而減慢HIV在細(xì)胞中的蔓延,以防止新一輪感染的發(fā)生和延遲疾病的發(fā)展。本品對齊多夫定敏感的和齊多夫定與沙喹那韋耐藥的HIV株一般均有效。

藥代動力學(xué)^[2]

人們已對洛匹那韋與利托那韋合并給藥時在健康成年志愿者和HIV感染患者的藥代動力學(xué)特性進(jìn)行了研究；這兩組人群沒有明顯差異。洛匹那韋基本上全部由肝臟CYP3A代謝。利托那韋抑制肝臟CYP3A對洛匹那韋的代謝，從而提高洛匹那韋的血漿濃度。在不同試驗中，HIV感染患者服用本品400/100 mg、每日兩次（BID）后，所得洛匹那韋的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度比利托那韋高15-20倍。利托那韋的血漿濃度比其按600 mg、每日兩次給藥所得濃度的7%還低。洛匹那韋的體外抗病毒ECSUB>50約比利托那韋低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韋產(chǎn)生。與食物合用后，服用本品200/50mg2片與服用3粒洛匹那韋與利托那韋133/33mg膠囊后的血漿濃度相當(dāng)，其藥代動力學(xué)差異少。吸收在一項HIV陽性受試者的藥物動力學(xué)研究中（n=19），本品400/100 mg，BID與食物合用，多次給藥，連續(xù)3周，結(jié)果洛匹那韋血漿峰濃度（CSUB>max）為9.8±3.7μg/mL （均值±SD），約在給藥后4小時達(dá)到峰濃度。清晨給藥前的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度為7.1±2.9μg/mL。給藥間期的最低血濃度為5.5±2.7μg/mL，洛匹那韋在12小時給藥間隔內(nèi)的AUC平均為92.6±36.7μg·h/mL。尚未確定洛匹那韋與利托那韋合并給藥時在人體的絕對生物利用度。食物對口服吸收的影響與禁食狀態(tài)相比，本品400/100 mg與食物同服（高脂肪飲食，872kcal，56％熱量來自脂肪），AUC和CSUB>max 的改變沒有顯著的臨床意義。因此，本品可以與食物同服或不與食物同服。與食物同服的條件下，本品的藥代動力學(xué)與Kaletra膠囊的差異很少。

分布穩(wěn)態(tài)時，洛匹那韋約有98-99%與血漿蛋白結(jié)合。洛匹那韋與α-1-酸性糖蛋白（AAG）和白蛋白均可結(jié)合；但它與AAG的親和力更高。在穩(wěn)態(tài)下，洛匹那韋/利托那韋400/100 mg BID給藥后，洛匹那韋的蛋白結(jié)合在觀察到的濃度范圍內(nèi)保持恒定，健康志愿者和HIV陽性患者之間情況相似。代謝用人肝微粒體進(jìn)行的體外實驗表明，洛匹那韋主要經(jīng)氧化代謝。洛匹那韋被肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)廣泛代謝，且?guī)缀鯇ｉT由CYP3A同功酶代謝。利托那韋是一個強效的CYP3A抑制劑，可抑制洛匹那韋的代謝，因此能夠提高洛匹那韋的血漿濃度。一項人體SUP>14C-洛匹那韋研究表明，單次給予本品400/100 mg后，血漿放射活性的89%來自母體化合物。在人體中至少已鑒別出13個洛匹那韋的氧化代謝物。實驗表明利托那韋能夠誘導(dǎo)代謝酶，從而誘導(dǎo)它自身的代謝。在多次給藥過程中，洛匹那韋在給藥前的濃度隨時間下降，約在10至16天后達(dá)到穩(wěn)定。消除給予SUP>14C-洛匹那韋/利托那韋400/100 mg 8天后，在尿和糞便中檢測到的SUP>14C-洛匹那韋分別占給藥劑量的10.4±2.3%和82.6±2.5%。單次給藥后，從尿和糞便中檢測的原形洛匹那韋分別約占給藥劑量的2.2%和19.8%。多次給藥后，以原形從尿中排泄的洛匹那韋不到給藥劑量的3%。洛匹那韋的表觀口服清除率(CL/F) 為5.98±5.75L/hr(均值±標(biāo)準(zhǔn)差.N=19)。特殊人群性別，種族和年齡尚未在老年患者中研究洛匹那韋的藥代動力學(xué)。成年患者未見與性別相關(guān)的藥代動力學(xué)差異。尚未發(fā)現(xiàn)由種族引起的具有重要臨床意義的藥代動力學(xué)差異。兒童患者在53名年齡在6個月至12歲的兒童患者研究了本品300/75 mg/mSUP>2 BID和230/57.5 mg/mSUP>2 BID的藥代動力學(xué)。230/57.5 mg/mSUP>2 BID（不給奈韋拉平）方案和300/75 mg/mSUP>2 BID（給奈韋拉平）方案得到的洛匹那韋血漿濃度與在接受400/100 mg BID方案（不給奈韋拉平）的成年患者得到的血漿濃度相近。在給予本品230/57.5 mg/mSUP>2 BID（不給奈韋拉平）（n=12）或300/75 mg/mSUP>2 BID（給奈韋拉平）（n=12）后，洛匹那韋的平均穩(wěn)態(tài)AUC值、CSUB>max和CSUB>min分別為72.6±31.1μg·h/mL、8.2±2.9μg/mL、3.4±2.1μg/mL和85.8±36.9μg·h/mL、10.0±3.3μg/mL、3.6±5.5μg/mL。其中奈韋拉平給藥方案為7 mg/kg BID（6個月至8歲）或4 mg/kg BID（8歲以上）。腎功能不全未在腎功能不全患者研究洛匹那韋的藥代動力學(xué)；但是，因為洛匹那韋的腎清除微乎其微，估計腎功能不全患者不會發(fā)生總體清除率的下降。肝損傷洛匹那韋主要經(jīng)肝臟代謝和消除。本品400mg/100mg，一日兩次，用于HIV合并HCV感染，伴隨輕到中度肝功能損害的患者，與肝功能正常的HIV感染受試者相比較，洛匹那韋的AUC值升高了30%，血漿峰濃度升高了20%。另外，在輕度或中度肝功能損傷的患者中洛匹那韋的血漿蛋白結(jié)合率低于對照組(分別為99.09%和99.31%)。目前沒有本品對于嚴(yán)重肝功能損害HIV患者藥代動力學(xué)的研究。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

利托那韋適用于與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，治療HIV感染。

不良反應(yīng)^[2]

利托那韋耐受性一般良好。常見的不良反應(yīng)有惡心(23%～26%)、嘔吐(13%～15%)、腹瀉(13%～18%)、虛弱(9%～14%〕、腹痛(3%～7%)、厭食(1%～6%)、味覺異常(1%～10%)、感覺異常(3%～6%)。此外還有頭痛、血管擴(kuò)張和實驗室化驗異常,如三酰甘油(甘油三酯)與膽固醇、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶與天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、尿酸值升高。本品不良反應(yīng)發(fā)生率在治療開始2～4周最大,因為在此時期內(nèi)本品血濃度高。

注意事項^[2]

(1)本品對細(xì)胞色素P450系同工酶CYP3A具有強力抑制作用,CYP2D6也能被本品抑制。因此,本品會減慢通過這些酶介導(dǎo)的藥物代謝,增加這些藥物的血濃度,而增加CYP3A活性的藥物可使本品代謝增加,血濃度降低。因此,在合并治療中,本品很可能與許多藥物發(fā)生相互作用。

(2)阿普唑侖、安非他酮、胺碘酮、阿咪唑、芐替地爾、西沙必利、氯拉折帕、氯氮平、右丙氧芬、地西泮、二氫麥角胺、恩卡肢、舒樂安定、麥角胺、氟卡胺、氟西泮、咪達(dá)唑侖、哌替啶、匹莫齊特、吡羅昔康、普羅帕酮、奎尼丁、利福布丁、特非那定、三唑侖和左吡登禁止用于本品治療的病人,因為它們可能與本品發(fā)生相互作用,產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥的危險。例如普羅帕酮、奎尼丁、阿咪唑、特非那定、西沙必利能引起心律失常,阿普唑侖、三唑侖、左吡登引起過度鎮(zhèn)靜和氯氮平引起血液學(xué)異常。

(3)苯巴比妥、卡馬西平、苯妥因和利福平能增加CYP3A4的活性,很可能與本品發(fā)生相互作用,增加本品的清除,降低本品的活性。煙草可使本品的AUC值降低18%。

(4)華法林、環(huán)孢素、卡馬西平、奈法唑酮、紫杉醇和鈣通道阻斷劑的代謝均經(jīng)CYP3A介導(dǎo),因此能與本品發(fā)生相互作用,使這些藥物的AUC值和活性大大提高。故這些藥物與本品合用需謹(jǐn)慎。

(5)大部分三環(huán)類抗抑郁劑主要經(jīng)CYP2D6介導(dǎo)代謝,與本品合用,它們的血濃度會上升。例如地昔帕明與本品合用,其AUC值平均增加145%,故其劑量應(yīng)考慮降低。

(6)茶堿與本品合用,其平均AUC值降低43%。所以,茶堿與本品合用時,其劑量也許需要增加。炔雌醇的AUC也被本品降低約40%,故本品治療的病人,如需用避孕藥,應(yīng)避免使用炔雌醇口服避孕劑,而應(yīng)采用其他避孕措施。

(7)常用于艾滋病病人的地塞米松、伊曲康唑、酮康唑、氯雷他定、美沙酮、奈法唑酮、奎寧和舍曲林,能與本品發(fā)生相互作用,故與本品合用,也須謹(jǐn)慎。嗎啡、甲苯磺丁脲、芬太尼、大環(huán)內(nèi)酯類和類固醇類藥物與本品合用也有相互作用。

(8)體外試驗表明,在大鼠和人肝微粒體內(nèi),本品能強力抑制其他蛋白酶抑制劑的代謝。在大鼠體內(nèi),沙喹那韋、萘非那韋、英地那韋和VX-478與本品合用,它們的AUC8分別增加36,18和8倍。對健康的志愿受試者的單次和多次劑量的試驗表明,本品可使合用的沙喹那韋的AUC和Cmax增加許多。故本品與這些蛋白酶抑制劑合用,應(yīng)謹(jǐn)慎。

(9)據(jù)報道,本品增加克拉霉素AUC達(dá)77%,腎功能正常病人無須調(diào)整劑量,但腎功能損害病人合用本品和克拉霉素時,應(yīng)考慮調(diào)整后者的劑量。如肌酸酐廓清為30～60m1/min的病人,克拉霉素劑量要降低5%。

(10)本品口服液制劑含有醇,與雙硫侖或雙硫侖樣藥物,如甲硝唑合用,能發(fā)生反應(yīng),故應(yīng)避免與這些藥物合用。(11)嚴(yán)重肝病病人禁用。(12)輕、中度肝病病人和腹瀉病人慎用。

(13)據(jù)報道,在歐洲約有15名接受HIV蛋白酶抑制劑的伴有血友病的HIV陽性病人發(fā)生自動出血癥狀。故血友病病人使用本品應(yīng)加倍小心,并注意自動出血事件。

(14)孕婦只有在明確完全需要時才能使用。

(15)尚不知本品在人乳中是否分泌,哺乳婦女應(yīng)停止授乳,以免將HIV傳染給嬰兒。

(16)在開始本品治療前、治療中定期檢查血脂、轉(zhuǎn)氨酶或尿酸,若出現(xiàn)升高時應(yīng)停藥或減量觀察。

(17)本品口服液制劑氣味不佳,可與巧克力、牛奶或營養(yǎng)補品同服,以掩蓋其討厭的氣味。(18)本品對12歲以下兒童的療效和安全性還未確定,故兒童不宜使用本品。(19)對HIV感染病人和健原志愿受試者的試驗表明,本品與二脫氧肌苷、氟康唑和齊多夫定的相互作用無臨床意義。兩種制劑均應(yīng)冷藏。

主要參考資料

[1] CN201810301049.9 一種利托那韋的制備方法

[2] 洛匹那韋利托那韋片說明書