手機掃碼訪問本站
微信咨詢
病毒感染可引起多種疾病，嚴重危害人類的健康和生命。在臨床流行性傳染病中，約6小65%是由病毒引起的，其中發病率高、危害性大的疾病有病毒性肝炎、感冒、流感、麻疹、腮腺炎、脊髓灰質炎、流行性出血熱、單純疙疹以及死亡率極高的艾滋病等；此外，病毒與腫瘤、某些心臟病及先天性畸形也有一定的關系。近年來，由于艾滋病、乙型肝炎和丙型肝炎等病毒性疾病在全球的廣泛傳播，各國加快了對抗病毒藥物的研究。
從分子生物學水平上，根據病毒增殖、復制的不同環節，選擇藥物攻擊的不同靶位，研制出不少對宿主細胞毒性較低的抗病毒藥物。但就目前的抗病毒藥物的品種結構而言，可供臨床使用的藥物比較有限，遠不能滿足預防和治療的需要。尋找新的有效的抗病毒藥，特別是對病毒具有高度選擇性、而對宿主細胞無害的藥物仍是當前迫切而重要的任務。
普來可那利(Pleeonaril)，對能引起人體多種疾病如腦膜炎、腦炎、高熱、呼吸道疾病的小RNA病毒具有較強的抗病毒活性，主要用于治療小RNA病毒引起的呼吸道感染和腦膜炎。它是在傳統的藥物化學基礎上，經合理藥物設計、X一射線晶體衍射和計算機模擬技術開發成功的，1994年合成并進行I期臨床試驗，后來獲得許可，進一步開發研究。
目前市場上尚無任何抗病毒化合物被許可用于小RNA病毒感染的治療。lPeeoniarl以其良好的藥代動力學特征、廣譜的抗病毒作用、廣泛的臨床適應癥以及良好的耐受性和輕微的副作用，很有希望成為臨床上使用的優良的抗小RNA病毒藥物。
普來可那利(pleconaril)是由美國Viro Pharma與Aventis Pharmaceuticals 公司共同開發的抗鼻病毒和腸病毒的藥物。普來可那利與病毒衣殼的疏水腔結合，誘導其構象發生改變，阻斷病毒脫殼。該藥物口服生物利用度較高，且在鼻分泌物和中樞神經系統中達到的藥物濃度要比血漿中濃度高出數倍，這一特征對于靶向性抗病毒藥物治療較為理想。
臨床研究表明，對患鼻病毒呼吸道感染的成人及患腸病毒腦膜炎的兒童和成人而言，普來可那利不僅能緩解癥狀，縮短持續時間，而且有很好的安全性。因此，其作為鼻病毒和腸病毒感染的治療藥物具有很好的開發前景。
普來可那利(通過干擾小RNA病毒衣殼的蛋白質功能發揮抗病毒作用的，衣殼由60個包含病毒蛋白VPI、VPZ、VP3、VP4復制信息的亞單位組成，在衣殼上存在一個疏水性“峽谷”，是與宿主細胞受體結合的部位。本品可提供最適合的“兜”而嵌入小RNA病毒的“峽谷”中，與殼體結合，改變“峽谷”的構象和結合點，使衣殼僵化，阻止病毒吸附宿主細胞和病毒RNA脫殼，干擾病毒復制周期，從而抑制或殺滅病毒。
普來可那利對小RNA病毒特別是腸病毒和鼻病毒具有較強的廣譜抗病毒活性。體外實驗表明本品對腸病毒中的埃可病毒、柯薩奇病毒的MIC50、MIC90分別為10ng/ml與l00ng/ml，顯示出極強的抗病毒作用；同時，研究結果表明，本品對不同地區來源和時間跨度為20年的病毒分離株均具有強效。
普來可那利口服吸收良好，生物利用度可達到70%，食物尤其脂肪性食物可以提高其生物利用度；體內分布廣，中樞神經系統、肝臟和鼻上皮組織的血藥濃度為血漿濃度的數倍以上；藥代動力學特征為一級動力學兩室開放模型，Cmax和AUC與劑量呈相關性。該藥穩定性良好，在體內極少被代謝，僅有2種代謝物，約占藥劑量的4%，約80%的原形藥物經糞便排出，其余20%經尿排泄。
方法1：以3，5-二甲基異唑為原料，與環氧乙烷反應得3-(3-甲基異唑-5-基)丙醇(2 )，再將羥基氯化得3-(3-甲基異唑-5-基)氯丙烷(3 )；再用氰化亞銅對2，6-二甲基對溴苯酚的溴進行氰基取代得3，5-二甲基對羥基苯腈(5 )，5 與化合物3 反應得3，5-二甲基-4-[ 3-(3-甲基異唑-5-基)丙氧基] 苯腈(6)，6 與鹽酸羥胺反應后，與三氟乙酸酐成環即得。
化合物2 的制備是以3，5-二甲基異唑為原料，在-78 ℃及氮氣保護下，以無水四氫呋喃為溶劑，滴加丁基鋰，與環氧乙烷反應而得。該反應條件苛刻，不易工業化生產，且反應操作及后處理都比較繁瑣。而且，原料3，5-二甲基異唑在國內也難以得到。
方法2：以易得的2，6-二甲基苯酚為起始原料，經過溴化、氰化得到化合物5，再與5-氯-1-戊炔反應得5-(2，6-二甲基-4-氰基苯氧基)-1-戊炔(8 )，與乙醛肟反應生成化合物6，最后與鹽酸羥胺、三氟乙酸酐反應得到普來可那利
具體步驟如下：
1）2，6-二甲基對溴苯酚(4)
將2，6-二甲基苯酚(61 g，0.5 mol)溶于125 ml 冰醋酸中，在溫度低于10 ℃時滴加溶有溴(25.7 ml，0.5 mol)的125ml 冰醋酸溶液，滴加完，將反應液倒入1 %亞硫酸氫鈉溶液650 ml 中，過濾，得白色粉末狀固體95.2 g。用石油醚重結晶得白色針狀晶體(85.3 g，84.8 %)，收率86%，mp 78～79 ℃。
2）4-羥基-3，5-二甲基苯腈(5)
將4(40.2 g，0.2 mol)、氰化亞銅(20.6 g，0.23 mol)及DMF30 ml 加入反應瓶，攪拌回流5 h。反應結束，冷至室溫，將反應液倒入事先配好的80 g 六水合氯化鐵，20 ml 濃鹽酸及120 ml 水的混合溶液，過濾，濾餅用適量水洗后，用乙醇溶解，濾去雜質，濃縮，用過量氫氧化鈉溶液加熱溶解，脫色，過濾，向濾液中滴加稀鹽酸，直至沒有固體出現為止，過濾，得灰白色粉末狀固體(18.5 g，62.7 %)，mp 123～124。
3）3，5-二甲基-4-[ 3-(3-甲基異唑-5-基)丙氧基] 苯腈(6 )
把5(7.36 g，0.05 mol)、碳酸鉀(3.8 g，0.1 mol)、碘化鉀(0.84 g，0.005 mol)、5-氯-1-戊炔(7.95 ml，0.075 mol)和NMP100 ml 加入反應瓶，60 ℃下攪拌24 h 。反應結束，加入水(400 ml)，用乙酸乙酯(3 ×200 ml)萃取，合并有機相，用水及飽和食鹽水各100 ml 洗滌，干燥，蒸去溶劑得黃色油狀物8(不純)。將NCS(12 g，0.09 mol)溶于干燥DMF144 ml，滴入幾滴吡啶，室溫下滴加乙醛肟(5.51 ml，0.09 mol)和干燥DMF 36 ml 的混合溶液，滴加完，攪拌1 h。
加入8 和干燥DMF40 ml 的混合溶液，升溫至85 ℃，滴加三乙胺(12.6 ml，0.09 mol)和干燥DMF7 2 ml 的混合溶液，滴加完，保持85～90 ℃反應1 h 。冷至室溫，加入400 ml 水，用乙酸乙酯(3×200 ml)萃取，合并有機相，用10 %硫酸氫鉀，水，飽和食鹽水各100 ml 洗滌，干燥，濃縮。柱層析得白色固體(7.66 g，56.7%)，mp 46.0～46.8 ℃。
4）3-[ 3，5-二甲基-4-[ 3-(3-甲基異唑-5-基)丙氧基] 苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4- 二唑(pleconaril)
將6 (1.35 g，0.005 mol)、無水碳酸鉀(3.45 g，0.025mol)、鹽酸羥胺(1.75 g，0.025 mol)和15 ml 無水乙醇加入反應瓶中，回流18 h。反應完趁熱過濾，蒸去溶劑得白色固體7(不純)。把7 溶于10 ml 干燥吡啶，滴加三氟乙酸酐(1.39ml，0.01 mol)，滴加畢回流反應1 h 。冷至室溫，倒入大量冰水中，靜置。抽濾得灰色固體，柱層析得淡黃色固體(1.40g，73.6%)。
[1] 吳艷俊, 朱崇泉, 張奕華, 等. 抗病毒藥物普來可那利的合成[J]. 中國藥科大學學報, 2004, 35(5): 478-480.
[2] 趙燕芳. 新型抗病毒藥物 Pleconaril 的合成研究[D]. 沈陽藥科大學, 2001.