15307-79-6 / 雙氯滅痛的應用

背景及概述^[1][2]

中國非處方協會近日公布顯示疼痛是影響我國老百姓生活和工作重要疾病之一。其中肌肉痛、關節痛45歲以上的發病率超過58%。國際疼痛學會為喚起全社會對疼痛危害的重視，將每年10月11日定為疼痛日。目前在鎮痛藥類中具有解熱、鎮痛和抗炎與一體的非類固醇抗炎藥在治療疼痛都占有重要和首選位置。

如：布洛芬、萘普生、芬必得、雙氯芬酸鈉等。雙氯芬酸鈉是環氧化酶抑制劑，通過抑制前列腺素和合成，達到止痛的作用。其抗炎、鎮痛作用是阿司匹林的26～50倍，比引哚美辛強2～2.5倍。雙氯芬酸鈉具有良好的抗炎、鎮痛療效，在世界100多個國家用于治療風濕性關節炎、肩周炎及軟組織挫傷等疼痛疾病，是目前使用量最大的消炎鎮痛藥。

雙氯芬酸鈉(雙氯滅痛，Diclofenac Sodium，DS)為第3代非甾體抗炎藥，化學名為鄰-(2，6-氯苯銨基)-苯乙酸鈉。國外首先由汽巴一嘉基公司研制，并于1974年上市。國內于1985年合成，并繼在國內許多藥廠生產，臨床用于消炎、鎮痛、解熱和抗風濕等，其消炎、解熱作用較消炎痛強2.0-2.5倍，較阿司匹林強26-50倍。

因其在同類藥物中具有療效好、副作用小、長期應用無積蓄性等優點，1995年已在120多個國家和地區應用，是世界暢銷藥之一。盡管如此，它仍有胃腸道刺激作用，普遍認為其藥理效應與抑制前列腺素合成有關，它是環氧化酶的強抑制劑，可減少前列腺素、前列環素及血栓素產物的合成，而環氧化酶及前列腺素2通過抑制胃酸分泌，幫助形成胃粘膜屏障，從而對胃粘膜具有保護作用。

適應癥^[3]

雙氯芬酸鈉臨床用于減輕炎癥的疼痛，例如類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、腰脊痛、扭傷、勞損及其他軟組織損傷。另外也可用于急性痛風、頭痛、神經以及腫瘤等引起的疼痛，對痛經、牙痛和術后疼痛等也有效。

藥理作用^[3]

雙氯芬酸鈉為化學合成的非甾體類化合物，常用其鈉鹽，屬于一種新型抗炎鎮痛藥。其作用機理同阿司匹林，主要是對全身或局部的前列腺素的合成具有抑制作用，從而產生抗炎止痛的功效。其作用比消炎痛強2～2.5倍，比阿司匹林強26～50倍。有顯著的鎮痛、消炎、抗風濕和退熱作用，同時有很好的耐受性。

藥代動力學^[3]

雙氯芬酸鈉口服吸收快，服藥后1～2小時血藥濃度達峰值，血漿蛋白結合率大于99%，經肝臟代謝，其代謝物從膽汁及尿中排出。長期應用無蓄積作用。

藥物相互作用^[4]

1.與嗎啡合用鎮痛效果增強，兩藥的不良反應均減少。

2.與轉移因子合用治療因病毒引起的局部炎癥有協同作用。

3.與地西泮合用能增強鎮痛作用。

4. 與利多卡因聯用，后者不僅能提高雙氯芬酸鈉在溶液中的溶解性和穩定性，還可有效地減少注射點疼痛，減少注射部位組織損傷，增強鎮痛效果。

5. 與不同的非甾體類抗炎藥物或糖皮質激素聯用會增加不良反應的發生。

6. 與喹諾酮類聯用時可能引起驚厥，應慎用。

7. 與阿司匹林合用可降低本品的血藥濃度。

8. 配伍應用舉例：治療泌尿系統結石疼痛時，雙氯芬酸鈉與利多卡因聯用后的總疼痛緩解有效率達97.5% ，且60 min內能明顯緩解疼痛的有效率達92.5% ，明顯優于哌替啶組(用藥后總疼痛緩解有效率達85% ，60 min內能緩解疼痛的有效率為71.25%)。

注意事項^[5]

(1)胃腸潰瘍病史、血液系統異常、高血壓、嚴重肝功能損害、限制鈉鹽攝入者慎用。

(2)心、腎功能損害者正在應用利尿劑治療、進行大手術后恢復期患者以及由于任何原因細胞外液丟失的患者慎用。

(3)注意與鋰制劑、地高辛、保鉀利尿劑、抗凝藥、降糖藥和甲氨蝶呤等配合使用的劑量及不良反應。

(4)長期治療應定期檢查肝功能和血象。

(5)妊娠期間，尤其是妊娠后3個月一般不宜使用。哺乳期婦女不宜服用。

合成^[6]

一種雙氯芬酸鈉的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將鄰溴苯乙酸甲酯和2，6-二氯苯胺兩者在銅催化劑和堿性化合物的作用下于有機溶劑中進行縮合反應得到雙氯芬酸甲酯，該縮合反應的反應溫度為100～200℃，反應時間為20～50h；

(2)將所述步驟(1)得到的所述雙氯芬酸甲酯與堿性化合物在溶劑中進行水解反應得到雙氯芬酸鈉；所述水解反應的反應溫度為50～100℃，反應時間為2～30h。

主要參考資料

[1] 孟紅琳.一種雙氯芬酸鈉口崩片的制備方法.CN201510077802.7，申請日
20150213

[2] 劉國強, 劉保良. 雙氯芬酸鈉新制劑研究進展[J]. 中國藥業, 2003, 12(9): 71-73.

[3] 臨床常用藥物

[4] 獸藥合理配伍使用

[5] 新編婦幼專科用藥速查手冊

[6] 朱大建.一種雙氯芬酸鈉的合成方法.CN201711184410.6，申請日20171123