> CAS號(hào)數(shù)據(jù)庫(kù) > 152460-10-1 > 152460-10-1/N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶
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N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶中文別名伊馬替尼胺，其主要用于合成伊馬替尼。伊馬替尼( Imatinib Mesylate) 是瑞士諾華公司研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑類(lèi)藥物，屬苯胺喹唑啉類(lèi)化合物，于2001 年5 月在美國(guó)及歐洲一些國(guó)家獲準(zhǔn)上市，商品名為“Glivec”。現(xiàn)已在全世界80多個(gè)國(guó)家核準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，而且在許多發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家也核準(zhǔn)用于胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤的治療。2002 年4 月獲SFDA 批準(zhǔn)進(jìn)口并于同年上市銷(xiāo)售，商品名為“格列衛(wèi)”。
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶主要用于合成伊馬替尼。方法有多重，舉例如下：
步驟1：4-氯甲基-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -:2-嘧啶］氨基］苯基］-苯甲酰胺的合成
20 L 反應(yīng)釜中加入250. 0 g N-( 5-氨基-2-甲基苯基) -4-( 3-吡啶基) -2-氨基嘧啶、625. 0 g 無(wú)水碳酸鉀和5. 0 L 四氫呋喃，在0 ～ 10℃ 條件下，將168. 3 mL 對(duì)氯甲基苯甲酰氯緩慢滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢保溫反應(yīng)，TLC 檢測(cè)至原料消失，向體系中加入500. 0 mL 純化水，保溫析晶4 h，過(guò)濾，真空干燥，得到4-氯甲基-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -2-嘧啶］氨基］苯基］-苯甲酰胺332. 2 g，收率為85. 7%，純度為99. 2%。
步驟2：4-［( 4-甲基-1-哌嗪) 甲基］-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -2-嘧啶］氨基］苯基］-苯甲酰胺的合成
3 L 的反應(yīng)瓶中加入330. 0 g 4-氯甲基-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -2-嘧啶］氨基］苯基］-苯甲酰胺、1. 7 L N，N-二甲基甲酰胺，將反應(yīng)體系降溫到5 ～ 10℃后滴加N-甲基哌嗪，將0. 7 L N-甲基哌嗪滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢繼續(xù)保溫反應(yīng)，TLC檢測(cè)至原料消失，室溫條件下將反應(yīng)液置于滴液漏斗中滴加到17. 0 L 析晶溶劑［V( 水) ∶ V( 無(wú)水乙醇) = 3∶ 1］中，滴加完畢保溫析晶8 h，過(guò)濾，真空干燥，得到4-［( 4-甲基-1-哌嗪) 甲基］-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -2-嘧啶］氨基］苯基］-苯甲酰胺333. 0 g，收率為87. 9%，純度為99. 2%。
步驟3： 4-［( 4-甲基-1-哌嗪) 甲基］-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -2-嘧啶］氨基］苯基］苯甲酰胺甲磺酸鹽(甲磺酸伊馬替尼)
3 L 反應(yīng)瓶中加入4 -［( 4 -甲基-1 -哌嗪) 甲基］-N-［4-甲基-3-［［4-( 3-吡啶) -2-嘧啶］氨基］苯基］-苯甲酰胺330. 0 g、1. 7 L 無(wú)水乙醇，將反應(yīng)體系升溫到50℃后滴加甲磺酸，5 ～ 10 min 滴加完畢，升溫回流20 min，冷卻析晶，真空干燥，得到381. 0 g 白色晶體甲磺酸伊馬替尼，收率為96. 5%，純度99. 6%。
將伊馬替尼胺N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶懸浮于無(wú)機(jī)堿水溶液和有機(jī)溶劑的混合體系中，在-20~40℃溫度下滴加對(duì)氯甲基苯甲酰氯溶液，反應(yīng)時(shí)間為1~24小時(shí)，反應(yīng)溫度為0~60℃；反應(yīng)后過(guò)濾、水洗、精制，得到目標(biāo)產(chǎn)物-伊馬替尼中間體。積極效果是：采用無(wú)機(jī)堿水溶液為堿，采用鹵代烴做溶劑，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)易，溶劑的回收方便快捷；制備工藝對(duì)水體無(wú)污染，且成本低、產(chǎn)品收率高，收率可達(dá)88~94.6%；適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。其反應(yīng)方程式為：
[1] CN201410636717.5一種伊馬替尼的合成方法
[2] CN201410281155.7一種伊馬替尼中間體環(huán)保工藝的制備方法
[3] 張彥巧, 吳立紅, 孫文濤, 等. 甲磺酸伊馬替尼的合成工藝改進(jìn)[J]. 現(xiàn)代化工, 2012 (2012 年 09): 47-49.