151377-74-1 / 左氧氟沙星去乙烯乙二醛雜質(zhì)的用途

概述^[1]

左氧氟沙星（levofloxacin）是氧氟沙星的左旋體，具有抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)的特點。左氧氟沙星的原研廠家為日本第一株式會社，在1993年首先于日本上市，劑型為片劑，現(xiàn)在已經(jīng)在美國、英國、包括中國在內(nèi)的多國上市。

用途

目前國內(nèi)上市的左氧氟沙星制劑有片劑、注射劑、水針等劑型。根據(jù)日本厚生省的左氧氟沙星公開資料中報道，左氧氟沙星在制備及貯存過程中，有可能因氧化降解產(chǎn)生雜質(zhì)（左氧氟沙星去乙烯乙二醛雜質(zhì)）。由于氧化降解反應(yīng)在左氧氟沙星制備及貯存過程中普遍發(fā)生，因此對雜質(zhì)的相關(guān)研究可以用于左氧氟沙星生產(chǎn)中的雜質(zhì)的定性及定量分析，從而可以對后續(xù)的左氧氟沙星的質(zhì)量研究提供技術(shù)支持，為提高左氧氟沙星的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保障人民群眾安全用藥具有積極的意義。

制備^[1]

左氧氟沙星去乙烯乙二醛雜質(zhì)制備如下：

1)取N-甲基乙二胺鹽酸鹽2g(13.6mmol)于50ml燒瓶中，加入12ml二甲亞砜，三乙胺5.46g(54.4mmol)，攪拌1.5h。攪拌完畢，過濾，固體用6ml二甲亞砜洗滌，合并濾液和洗液，加入左氧羧酸3.09g(10.9mmol)，升溫，保持反應(yīng)溫度在50~60oC，反應(yīng)1.5h。反應(yīng)完畢，旋蒸蒸除溶劑，得到棕色油狀物，向油狀物中加入10ml乙醇，攪拌30min，析出棕色固體，過濾，收集濾液。將濾液蒸干，加入15ml二氯甲烷，攪拌析出黃色固體，過濾得到固體。固體利用甲醇：二氯甲烷=1：1柱層析，得到雜質(zhì)Ⅰ為白色固體1.6g，收率43%。通過HPLC法對本發(fā)明方法制備的雜質(zhì)Ⅰ進(jìn)行檢測，通過面積歸一化法計算本發(fā)明的雜質(zhì)Ⅰ純度達(dá)到99.5%以上。

2）取雜質(zhì)Ⅰ0.67g（2mmol），置于10ml燒瓶中，加入甲酸2.8g（60mmol），乙酸酐0.45g（4.4mmol），升溫，保持溫度50-60oC，反應(yīng)1.5h。反應(yīng)完畢，冰浴條件下滴加純化水5ml，室溫攪拌30min，得淡黃色液體，旋蒸蒸除溶劑，得到淡黃色油狀物。油狀物利用甲醇：二氯甲烷=1：1柱層析，得到淡黃色固體0.36g。加入5ml水，加熱至45oC攪拌至溶解，滴加10ml丙酮，緩慢降溫析出淡黃色固體，過濾，干燥得雜質(zhì)Ⅱ0.24g，收率31%。通過HPLC法對本發(fā)明方法制備的雜質(zhì)Ⅱ進(jìn)行檢測，通過面積歸一化法計算本發(fā)明的雜質(zhì)Ⅱ純度達(dá)到99.5%以上。

主要參考資料

[1] CN201510865425.3左氧氟沙星雜質(zhì)的制備方法