15128-82-2 / 3-羥基-2-硝基吡啶的合成工藝和應(yīng)用

背景及概述^[1]

3-羥基-2-硝基吡啶則是合成克唑替尼的一個重要的中間體。克唑替尼是美國Pfizer公司近年來所研制發(fā)明的一種小分子新型多靶點酪氨酸激酶的抑制劑(即TKI)。2011年8月，TKI得到美國食品藥品管理局(FDA)批準，可將其用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的晚期NSCLC，作為世界上第一個研制開發(fā)的關(guān)于ALK陽性NSCLC的小分子酪氨酸激酶抑制劑，克唑替尼可有效地抑制肝細胞生長因子受體(HGFR)以及間變型淋巴瘤激酶(ALK)的生長。

制備^[1]

制備3-羥基吡啶：在裝有溫度計，回流冷凝管，恒壓滴液漏斗，磁力攪拌的250ml的三頸燒瓶中加入85ml20％濃度(質(zhì)量分數(shù))的鹽酸溶液，之后慢慢滴加10g的糠胺滴加完畢，冷卻至10℃之間，慢慢滴加19ml的30％濃度(質(zhì)量分數(shù))的H₂O₂，滴加時間為30～40分鐘，滴完后，保溫時間1.5小時，加熱至100℃，加熱回流2.5～3小時，點樣監(jiān)控反應(yīng)終點，反應(yīng)完之后冷卻至室溫，用1mol/L的NaOH調(diào)節(jié)PH7～8，乙醚多次萃取得到3-羥基吡啶8.1g，產(chǎn)率為83％。

制備3-羥基-2-硝基吡啶：將10g的3-羥基吡啶和80ml的乙酸乙酯和4.2g的KNO₃和21ml的乙酸酐加到250mL的三口瓶中，45℃的溫度下加熱磁力攪拌反應(yīng)，點樣監(jiān)控反應(yīng)終點，反應(yīng)完之后冷卻到室溫，抽濾，用少量乙酸乙酯洗滌1～2次，取濾液用NaOH飽和溶液調(diào)節(jié)pH至中性，用乙酸乙酯萃取3～4次，取萃取液加活性炭加熱回流1小時后，冷卻過濾，取濾液用無水硫酸鎂干燥，過濾，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮后，置于干燥箱烘干。得到3-羥基-2-硝基吡啶11.9g，產(chǎn)率為81％。

應(yīng)用^[2]

CN201210484008.0公開了一種6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]惡嗪-3(4H)-酮的合成方法，所述6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]惡嗪-3(4H)-酮的合成方法，是3-羥基-2-硝基吡啶與甲醇鈉溶于甲醇中，低溫下控制溫度滴加液溴，加完繼續(xù)反應(yīng)半小時后加入若干醋酸，繼續(xù)攪拌10分鐘后濃縮得到粗產(chǎn)品，純化后與2-溴-2，2-二甲基乙酸乙酯在堿存在下在N,N-二甲基甲酰胺中成醚，純化后的中間體在醋酸中用鐵粉還原純化得到白色的6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]惡嗪-3(4H)-酮。

參考文獻

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201510769632.9一種3-羥基-2-硝基吡啶的合成工藝

[2]CN201210484008.0一種6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]惡嗪-3(4H)-酮的合成方法