150728-13-5/4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶的制備方法

背景及概述^[1]

4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶是合成波生坦的中間體。波生坦為非肽類非選擇性內皮素受體阻斷劑高取代嘧啶衍生物或內皮素-1(ET-1)受體的競爭性阻斷劑，與血管中的內皮素受體A(ETA)及腦、上皮和平滑肌細胞中的內皮素受體B(ETB)結合。ET-1是一種強效的內源性血管收縮劑并有增生、致纖維化和致炎作用，在肺動脈高血壓(PAH)患者的血漿和肺組織中濃度較高。ET-1在肺循環中的阻斷作用可使肺血管抗性降低以及減弱慢性高血壓對血管的重塑作用。用于治療休息或輕微運動時(功能狀態評分為Ⅲ或Ⅳ級)出現呼吸困難癥狀的PAH患者以及改善運動耐力及相關癥狀。

制備^[1]

(1)2-鹵代丙二酸二乙酯(a)的制備：

于100L反應釜中，加入1，2-二氯乙烷64L，丙二酸二乙酯6.4KG，苯磺酸11KG，最后加入NCS 5.4KG。升溫至60-80℃反應5-8小時。減壓蒸出1，2-二氯乙烷，而后加入30L水中，攪拌分液，水層用1，2-二氯乙烷提取20L×3，有機層合并，用10L水洗，有機層加入6KG無水硫酸鈉干燥，3小時后過濾、減壓蒸干，得產品7.24KG淡黃色液體，收率93％。

(2)2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(b)的制備：

于50L反應釜中，加入25L乙腈、3.5KG碳酸鈉，滴加愈創木酚2.73KG，加完后再滴加4.27KG 2-鹵代丙二酸二乙酯的5L乙腈溶液，滴畢，控溫60-80℃反應過夜。反應液冷卻，離心，濃縮至干，倒入10L水中，攪拌，靜置，分層，水層再用1，2-二氯乙烷10L提取1次，合并有機層，用5升水洗1次，合并有機層干燥，減壓濃縮至干，剩余物減壓蒸餾得產品5.59KG，收率90％。

(3)5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-雙嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮(c)的制備：

于50L反應釜中，加入35升乙醇、400G乙醇鈉、1.5KG 2-氰基嘧啶，升溫至50-60℃反應過夜。加入苯磺酸銨2.55KG，加熱回流反應5-8小時。分批加入氫氧化鈉1.73KG，攪拌30-50分鐘，滴加3.41KG 2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(b)的5L乙醇溶液，滴畢，回流反應5-7小時。加入水中，溶解固體，滴加鹽酸，調節PH至3-4，析出固體，離心，所得固體用水洗滌3次，濾餅烘干，得產品3.83KG，收率85％(以2-氰基嘧啶計)。

(4)4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶(d)的制備：

于20L反應釜中，加入15L三氯氧磷、3KG 5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-雙嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮(c)、2KG N，N-二甲基苯胺，升溫至80-100℃反應6-8小時。減壓蒸出剩余的三氯氧磷，剩余物加到大量碎冰中，加入甲苯提取、水洗、濃縮干得粗品，甲醇重結晶得淺棕色固體產品3KG，純度99％Min(HPLC)，收率89.4％。

(5)對所得產品進行儀器分析：

1HNMR(CDCl3)δ8.95(d，2H，4′H，6′H)，7.49(t，1H，5′H)，6.94-7.10、7.58-7.60(m，4H，苯環上的氫)，3.99(s，3H，-OCH3)ppm

MS(ESI)m/e：349(M+H)+

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN200810019945.2 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2’-二嘧啶的合成方法【公開】/4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2''-二嘧啶的合成方法【授權】