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培美曲塞二鈉是美國禮來公司研發(fā)成功的一種治療腫瘤藥物，培美曲塞二鈉是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的多靶位抗葉酸制劑，屬核苷酸合酶/二氫葉酸還原酶雙重抑制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝的過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，可同時阻斷三種不同的對癌細(xì)胞的生存至關(guān)重要的酶靶標(biāo)，從而抑制腫瘤的生長。2004年2月美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)與順鉑聯(lián)用治療一種罕見的癌癥—惡性胸膜間皮瘤，惡性胸膜間皮瘤是一種少見的肺胸膜癌癥，培美曲塞二鈉能夠通過阻斷癌細(xì)胞代謝的3種關(guān)鍵酶的獨(dú)特機(jī)制，從而干擾癌細(xì)胞復(fù)制進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。2004年8月FDA又以快速審批的方式批準(zhǔn)培美曲塞二鈉作為局部晚期肺癌或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物。2005年12月作為美國禮來公司的專利藥品培美曲塞二鈉在中國上市，被批準(zhǔn)用于治療惡性胸膜間皮瘤。
培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。
一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時間。臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細(xì)胞系（MSTO-211H，NCI-H2052）的生長。間皮瘤細(xì)胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。
人群藥效學(xué)分析采用的指標(biāo)是絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)；此時人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療。通過觀察粒細(xì)胞最低值來判斷血液學(xué)毒性發(fā)生的嚴(yán)重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與培美曲塞全身給藥劑量且呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對粒細(xì)胞計數(shù)下降的會更為嚴(yán)重。葉酸和維生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細(xì)胞的累積毒性。培美曲塞全身給藥后（AUC 38.3~316.8μg·hr/mL），中性粒細(xì)胞下降至最低點(diǎn)的時間約為8~9.6天，經(jīng)過最低點(diǎn)后，中性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)至基線水平的時間為4.2~7.5天。
尚無中國人使用培美曲塞的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。國外文獻(xiàn)資料顯示：培美曲塞藥代動力學(xué)評價在426例多種腫瘤類型的患者中進(jìn)行，采用單藥治療，劑量為0.2~838mg/m2，靜脈內(nèi)給藥，輸注時間為10分鐘以上。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24小時內(nèi)，70%~90%的培美曲塞還原成原藥形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為91.8mL/min（肌酐消除率是90mL/min），對于腎功能正常的患者，體內(nèi)半衰期為3.5小時。隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內(nèi)劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積（AUC）和最高血漿濃度（Cmax）會成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動力學(xué)參數(shù)，培美曲塞穩(wěn)態(tài)分布容積為16.1升。體外研究顯示，培美曲塞血漿蛋白結(jié)合率約為81%，且不受腎功能影響。
適用于與順鉑聯(lián)合治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。
培美曲塞只能用于靜脈滴注，溶液配制必須按照“靜脈滴注溶液配制”的說明進(jìn)行。培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2，滴注10分鐘以上，21天為一周期，在每周期第一天使用。順鉑的推薦劑量為75mg/m2，滴注超過2小時，應(yīng)在培美曲塞給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。
?化療藥物：順鉑不改變培美曲塞的藥代動力學(xué)，培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動力學(xué)無影響。維生素：同時給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動力學(xué)。細(xì)胞色素P450酶對藥物代謝：體外肝臟微球蛋白中研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導(dǎo)致通過CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒有進(jìn)行研究觀察培美曲塞對細(xì)胞色素P450同工酶的影響。因?yàn)椋绻凑胀扑]的給藥日程（每21天一次），培美曲塞對任何酶均無明顯誘導(dǎo)作用。阿司匹林：給予低到中等劑量（每6小時325mg）的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動力學(xué)。高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學(xué)影響目前還不清楚。
布洛芬：腎功能正常患者，布洛芬每日劑量為400mg，4次/日時，可使培美曲塞的清除率降低20%（AUC增加20%）。更高劑量的布洛芬對培美曲塞藥代動力學(xué)影響目前還不清楚。培美曲塞主要通過腎小球的過濾和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時給予對腎臟有危害的藥物會延遲培美曲塞的清除，同時給予增加腎小管負(fù)擔(dān)的其他藥物（例如丙磺舒）也可能延遲培美曲塞的清除。對于腎臟功能正常（肌酐清除率≥80mL/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同時用藥（400mg，4次/日）；但是對于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45~79mL/min）的患者，培美曲塞與布洛芬同時使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應(yīng)用培美曲塞治療前2天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。長半衰期的非甾體類抗炎藥與培美曲塞潛在相互作用，目前還不確定。但在應(yīng)用培美曲塞治療前5天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應(yīng)用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測毒性反應(yīng)，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。
[1] CN201410851009.3 一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑及其制備方法
[2] 注射用培美曲塞二鈉說明書