148893-10-1 / HATU作為縮合劑的酰胺化反應中的副產物

HATU，2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，2-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate，是常用的縮合試劑，廣泛用于酰胺鍵的合成。HATU通過活化羧基，起到促進酰胺鍵生成的作用。

使用脲鎓鹽縮合劑進行酰胺縮合，主要是通過分子內的轉移，一步得到相應的活性酯，反應機理如下：

吡啶環作為分子內的堿使中間體的活性更高。

HATU是活性最高的氮鎓鹽類縮合劑，對于大部分反應都可以取得很好的效果。但是在一些雜環芳胺進行酰胺化時通常會得到分子量大99的副產物。

進行此副反應的主要原因是生成的產物由于?；头蓟奈娮有獙е迈０窔涞乃嵝院軓?，很容易被體系中的堿奪去質子，生成的氮負離子接著和HATU反應得到副產物。

在HATU縮合反應中，除了芳胺類縮合會出現此副產物，對于一些含有酚羥基的底物進行酰胺縮合時，同樣會生成分子量大99的副產物，這可能是由于在堿性反應體系中，酚羥基被拔氫，與HATU反應生成上述類似的脲鎓鹽副產物。

EDCI/HOBt作為縮合劑的酰胺化反應也會發生類似脲鎓鹽類副產物。

解決方法：

一、在反應體系中再加入兩個當量HOBt，反應副產物會大量減少，但不能完全避免副反應發生。

二、如果產物在堿性條件下穩定，生成的副產物，在1M NaOH溶液中攪拌可以脫掉一分子脲，得到產物。

三、羧酸-磷酸混酐制備酰胺，可以避免此副反應。

四、另外一類很好的替代縮合劑是鏻鎓鹽，最早的為苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸鹽（BOP）試劑，該試劑由于產生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產物，因而近年來被活性更好的，不產生致癌的副產物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氫吡咯基）鏻鎓六氟磷酸鹽（PyBOP）所代替。

來源：有機合成