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瑞舒伐他汀鈣( rosuvastatin calcium) 是由阿斯利康( AstraZeneca) 開發(fā)的一款羥甲戊二酸單酰輔酶 A ( HMG-CoA) 還原酶抑制劑， 臨床主要用于成人高血脂及混合血脂異常的治療。由于本品具有高效、低毒、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，在臨床上被廣泛應(yīng)用。目前， 瑞舒伐他汀鈣已在全球30 多個國家和地區(qū)上市銷售。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性幾個同類藥物的犬試驗中發(fā)現(xiàn)CNS血管損傷,可見血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細(xì)胞浸潤。與本類藥物結(jié)構(gòu)相似的一個藥物,在犬血漿藥物濃度高于人最大推薦劑量下平均濃度30倍的劑量時,出現(xiàn)劑量依賴性視神經(jīng)退變(視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性)。 1只雌性犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天(按AUC推算,全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的100倍),第24天由于瀕死而安樂死,可見脈絡(luò)叢間質(zhì)水腫、出血、部分壞死。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀6mg/kg/天(按AUC推算,全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍),連續(xù)52周,可見角膜渾濁。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天(按AUC推算,全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的60倍),連續(xù)12周,可見白內(nèi)障發(fā)生。
在中國進行的中國人健康志愿者藥代動力學(xué)研究的結(jié)果：
本研究對>毫克瑞舒伐他汀鈣片單次給藥和多次給藥后的中國人健康志愿者的藥代動力學(xué)參數(shù)進行了測定。單次給藥后．中位值的范圍在2.5-5小時，隨后呈指數(shù)降低。半衰期（t1/2）為11至12小時左右。多次給藥的第3天，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。多次給藥后的藥物蓄積很少，且與劑量無關(guān)。本研究與此前在新加坡和美國完成的有關(guān)中國人健康志愿者的藥代動力學(xué)研究，確定了瑞舒伐他汀鈣在中國人健康志愿者中的藥代動力學(xué)特性。在這三個研究中，瑞舒伐他汀鈣的藥代動力學(xué)參數(shù)相似。
本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療 （如：運動治療、減輕體重）仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（Ⅱa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（Ⅱb型）。本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法） 的輔助治療或在這些方法不適用時使用。
在治療開始前，應(yīng)給予患者標(biāo)準(zhǔn)的降膽固醇飲食控制，并在治療期間保持飲食控制。本品的使用應(yīng)遵循個體化原則，綜合考慮患者個體的膽固醇水平、預(yù)期的心血管危險性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險性。口服。本品常用起始劑量為5mg，一日一次。起始劑量的選擇應(yīng)綜合考慮患者個體的膽固醇水平、預(yù)期的心血管危險性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險性。
本品所見的不良反應(yīng)通常是輕度的和短暫性的。在對照臨床試驗中，因不良事件而退出試驗的患者不到4%。不良事件的頻率按如下次序排列：常見 （>1/100，<1/10）；偶見（>1/1000，<1/100）；罕見（>1/10000，<1/1000）；十分罕見（<1/10000）。常見：內(nèi)分泌失調(diào)（糖尿病）；神經(jīng)系統(tǒng)異常 （頭痛、頭暈）；胃腸道異常（便秘、惡心、腹痛）；骨骼肌、關(guān)節(jié)和骨骼異常 （肌痛）；全身異常（無力）。偶見：皮膚和皮下組織異常（瘙癢、皮疹和蕁麻疹）罕見：免疫系統(tǒng)異常（過敏反應(yīng)，包括血管性水腫）；胃腸道異常（胰腺炎）；骨骼肌、關(guān)節(jié)和骨骼異常（肌病（包括肌炎）和橫紋肌溶解）；同其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，本品的不良反應(yīng)發(fā)生率有隨劑量增加而增加的趨勢。
對腎臟的影響：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿 （試紙法檢測），蛋白大多數(shù)來源于腎小管。不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至++或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為3%。在20mg劑量治療中，觀察到蛋白尿從無或微量升高至+的輕度升高。
環(huán)孢素：本品與環(huán)孢素合并使用時，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所觀察到的平均高7倍 （與服用本品同樣劑量的相比） 。合用不影響環(huán)孢素的血漿濃度。
維生素K掊抗劑：同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，對同時使用維生素K拮抗劑 （如：華法林） 的患者，開始使用本品或逐漸增加本品劑量可能導(dǎo)致INR升高。停用本品或逐漸降低本品劑量可導(dǎo)致INR降低。在這種情況下，適當(dāng)檢測INR是需要的。
吉非貝齊和其它降脂產(chǎn)品：本品與吉非貝齊同時使用，可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。根據(jù)專門的相互作用研究的資料，預(yù)計本品與非諾貝特?zé)o藥代動力學(xué)相互作用，但可能發(fā)生藥效學(xué)相互作用。吉非貝齊、非諾貝特、其它貝特類和降脂劑量 （≥1g/天） 的煙酸與HMG-CoA還原酶抑制劑合用使肌病發(fā)生的危險增加，這可能是由于它們單獨給藥時能引起肌病。
蛋白酶抑制劑：盡管藥物相互作用的機制尚不明確，但同時服用蛋白酶抑制劑可能大大增加瑞舒伐他汀的暴露量。在藥代動力學(xué)研究中，健康志愿者同時服用本品20mg與兩種蛋白酶抑制劑的復(fù)方產(chǎn)品 （400mg洛匹那韋/100mg利托那韋） ，結(jié)果顯示瑞舒伐他汀的穩(wěn)態(tài)AUC（0-24）和Cmax分別升高了約2倍和5倍。因此，在接受蛋白酶抑制劑(如洛匹那韋，達蘆那韋，利托那韋。阿扎那韋）治療的HIV患者中，不推薦同時使用本品。
抗酸藥：同時給予本品和一種含氫氧化鋁鎂的抗酸藥混懸液，可使瑞舒伐他汀的血漿濃度降低約50%。如果在服用本品2小時后再給予抗酸藥，這種影響可減輕。這種藥物相互作用的臨床意義尚未研究。
紅霉素：本品與紅霉素合用導(dǎo)致瑞舒伐他汀的AUC （0-t）下降20%、Cmax下降30%。這種相互作用可能是由紅霉素引起的胃腸運動增加所致。
口服避孕藥，激素替代治療（HRT） ：同時使用本品和口服避孕藥，使雌醇和炔諾孕酮的AUC分別增加26%和34%。在選擇口服避孕藥劑量時應(yīng)考慮這些血藥濃度的升高。尚無同時使用本品和HRT的受試者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，因此，不能排除存在類似的相互作用。但是，在臨床試驗中，這種聯(lián)合用藥很廣泛，且被患者良好耐受。
其他藥物：根據(jù)來自專門的藥物相互作用研究的數(shù)據(jù)，估計本品與地高辛不存在有臨床相關(guān)性的相互作用。細(xì)胞色素P450酶：體外和體內(nèi)研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo)劑。另外，瑞舒伐他汀是這些酶的弱底物。瑞舒伐他汀與氟康唑 （CYP 2C9和CYP 3A4的一種抑制劑）或酮康唑（CYP 2A6和CYP 3A4的一種抑制劑）之間不存在具有臨床相關(guān)性的相互作用。與伊曲康唑 （CYP 3A4的-種抑制劑）合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28%，這種增加不被認(rèn)為有臨床意義。因此，估計不存在由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用。其他與他汀類可能產(chǎn)生相互作用的藥物包括：泰利霉素，奈法唑酮，胺碘酮，夫西地酸。
對腎臟的作用：在高劑量特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法檢測），蛋白大多數(shù)來源于腎小管，在大多數(shù)病例，蛋白尿是短暫的或斷斷續(xù)續(xù)的。蛋白尿未被認(rèn)為是急性或進展性腎病的前兆 （見“不良反應(yīng)”） 。
對骨骼肌的作用：在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產(chǎn)生影響的報道.如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。依折麥布與HMG-CoA還原酶抑制劑合用時有極罕見的橫紋肌溶解癥的報告。不排除藥效的相互影響，這些藥物合用時應(yīng)慎重。
肌酸激酶檢測：不應(yīng)在劇烈運動后或存在引起CK升高的似是而非的因素時檢測肌酸激酶 （CK） ，這樣會混淆對結(jié)果的解釋。若CK基礎(chǔ)值明顯升高 （>5×ULN），應(yīng)在5-7天內(nèi)再進行檢測確認(rèn)。若重復(fù)檢測確認(rèn)患者CK基礎(chǔ)值>5×ULN，則不可以開始治療。
對肝臟的影響：同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，過量飲酒和/或有肝病史者應(yīng)慎用本品。建議在開始治療前及開始后第3個月進行肝功能檢測。若血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限3倍，本品應(yīng)停用或降低劑量。對繼發(fā)于甲狀腺機能低下或腎病綜合癥的高膽固醇血癥，應(yīng)在開始本品治療前治療原發(fā)疾病。
乳糖不耐癥：患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受性、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者不應(yīng)服用本品。
糖尿病：和其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，在使用瑞舒伐他汀的患者中也可觀察到HbA1c和血糖濃度的升高。存在糖尿病高風(fēng)險因素的患者在使用瑞舒伐他汀之后，有報道糖尿病的發(fā)生頻率有所升高。
[1]梅光耀,王飛,繆涵輝,鄭蔚,汪海波.瑞舒伐他汀鈣合成的新工藝[J].中國藥物化學(xué)雜志,2018,28(02):119-124.
[2] 瑞舒伐他汀鈣的說明書