14678-02-5 / 3-甲基異惡唑-5-胺的制備和應用

背景及概述^[1]

3-甲基異惡唑-5-胺是一種有機中間體，有文獻報道其可用于制備HPK1抑制劑和ERK抑制劑。

制備^[1]

在燒瓶中加入186.9克（2.69摩爾）羥胺鹽酸鹽、150克（1.8摩爾）3-氨基巴豆腈、30克（1%w/v）Fe3O4@SiO2和3升水，攪拌過夜。反應12小時后，使用外部鋇鐵氧體磁鐵去除磁性納米粒子。使用25g碳酸鈉將反應混合物堿化至pH值10。過濾混合物，固體與600毫升乙醚一起攪拌并過濾。將獲得的乙醚濾液與含水濾液合并并分離醚層。用乙醚(2×300mL)萃取水層，用無水MgSO4(125g)干燥乙醚層，在真空下汽提有機溶劑，留下在真空下用KOH干燥的固體。將固體從水中重結晶，用冷水洗滌并干燥。

應用^[2-3]

應用一、

3-甲基異惡唑-5-胺可用于制備具有下述結構的HPK1抑制劑。由于在免疫方面的重要作用，HPK1抑制劑在惡性實體腫瘤或者血液癌(如急性髓性白血病、膀胱上皮癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤)、自身免疫性疾病(如系統性紅斑狼瘡、銀屑病關節炎)和炎癥反應中均扮演重要的角色。目前針對HPK1靶點尚未有藥物上市，存在巨大的臨床需求。

應用二、

3-甲基異惡唑-5-胺可用于制備具有下述結構的ERK抑制劑。考慮到在Ras-Raf-Mek-Erk信號級聯放大(signaling cascade)中Erk蛋白的下游位置，Erks的抑制可以提供一種替代策略以下調所述通路的活性。照此，有充分的理論基礎來開發Erk小分子抑制劑作為用于源于，例如腦、肺、結腸、乳房、胃、胰、頭和頸、食道、腎臟(renal)、腎臟(kidney)、卵巢、皮膚、前列腺、睪丸、婦科(gynecological)或甲狀腺的廣泛的人類癌癥的新型治療劑。此外，Erk抑制劑還可以被用于治療，例如，非癌過度增生病癥(hyper-proliferative disorders)(例如，皮膚的良性增生、再狹窄、良性前列腺肥大)、胰腺炎、腎臟疾病、疼痛、與血管生成(vasculogenesis)或血管新生(angiogenesis)有關的疾病、急性和慢性炎性疾病(例如，風濕性關節炎，動脈粥樣硬化，炎癥性腸道疾病)，皮膚疾病(例如，銀屑病、濕疹和硬皮癥)、糖尿病、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、老年性黃斑變性、哮喘、敗血性休克、T細胞介導的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)。

參考文獻

[1]Asian Journal of Chemistry, 29(1),124-128;2017

[2] PCT Int. Appl., 2021004547, 14 Jan 2021

[3] PCT Int. Appl., 2020244637, 10 Dec 2020