14620-72-5/二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽的應用

背景及概述^[1]

EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)是個可溶于水的碳二亞胺，在酰胺合成中用作羧基的活化試劑，也用于活化磷酸酯基團、蛋白質與核酸的交聯和免疫偶連物的制取。使用時的pH范圍為4.0-6.0，常和N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）或N-羥基硫代琥珀酰亞胺連用，以提高偶聯效率。有機化學中用二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽和催化劑4-二甲氨基吡啶（DMAP）使羧酸與醇發生酯化。

結構

應用^[1-4]

EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)應用舉例如下：

1）用于阿霉素前體藥物的制備，將高錳酸鉀與聚乙二醇氧化反應，生成聚乙二醇二酸；通過EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)的催化作用，聚乙二醇二酸與肼基甲酸叔丁酯反應后并脫去BOC保護基生成聚乙二醇二酰肼中間產物；通過EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)的催化作用，將中間產物引入阿霉素的13-位羰基，得到目標化合物阿霉素-聚乙二醇二酸腙鍵連接物。該前體藥物可能會增強阿霉素的抗腫瘤作用，降低藥物毒副作用，提高靶向性，為抗腫瘤藥物的開發提供新的思路。

2）用于MMAF中間體五肽的合成，包括以下步驟：(1)以1eq的Val-Dil-Dap-Phe-OMe和3.0eq的Boc-N-Me-Val為原料，加入二氯甲烷溶解；(2)在0℃下，加入3.0eq的N，N-二異丙基乙胺、1.1eq的EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)和1.1eq的HOBT(1-羥基苯并三唑)，在25℃下攪拌18h；(3)加水稀釋反應體系，用乙酸乙酯萃取三次，有機相用飽和NaCl洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾，脫除溶劑后得到粗產物；⑷經過柱純化得到MMAF中間體五肽。本發明設計合理，其采用EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)和HOBT作為縮合劑，其合成過程簡單，產品易于純化且產品純度高達95%以上，產品收率高達84%，同時，降低了生產成本。

3）用于維格列汀的制備，包括以L-脯氨酰胺為原料，與三聚氯氰發生脫水反應，生成(S)-2-氰基吡咯烷；(S)-2-氰基吡咯烷與氯化氫成鹽反應得到中間體-1；中間體-1與氯乙酸在EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)為縮合劑、HOBt為催化劑、DIEA為縛酸劑的條件下反應得到中間體-2；中間體-2與3-氨基-1-金剛烷醇反應得到維格列汀，經過濾，濃縮，析晶，再過濾得到維格列汀粗品；后經丙酮精制得到維格列汀成品，本發明創造了一種新路線，可以降低各步驟副產物的生成，將產品中的副產物維格列汀雙取代物和3-氨基-1-金剛烷醇的含量降低至0.1%以下，有效提高維格列汀的產率和純度，原料易得，條件溫和，適合工業大規模生產。

4）用于擬載黃芩苷的制備，首先將mPEG5k-NH2和BLG-NCA溶于無水DMF中，并經過冰乙醚重沉淀三次得到mPEG-PBLG，然后將NaOH溶液水解到mPEG-PBLG中，并脫去保護基團，再用HCl溶液進行酸化得到mPEG-PGA，最后將mPEG-PGA溶解在無水DMF中，加入EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)進行反應，然后加入的間氨基苯硼酸進行反應得到產物，再通過透析和凍干產物得到擬載黃芩苷，該制備方法操作簡單，穩定性強，且制備出來的擬載黃芩苷用于治療潰瘍性結腸炎。

主要參考資料

[1] CN200910023552.3一種阿霉素前體藥物的制備方法及其應用

[2] CN201310666786.6一種MMAF中間體五肽的合成方法

[3] CN201710202219.3一種維格列汀的制備方法

[4] CN201910190198.7一種擬載黃芩苷的制備方法