1458-01-1 / 3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的應(yīng)用舉例

背景及概述^[1-2]

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯是一種醫(yī)藥中間體，有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備ENaC抑制劑和用于治療囊性纖維化的化合物。

應(yīng)用^[1-2]

應(yīng)用一、

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯可用于制備具有下述苯并二唑鎓的化合物。6-鹵代-3,5-二氨基吡嗪或6-取代的-3-氨基吡嗪的替代結(jié)構(gòu)的化合物也具有ENaC阻斷活性，并且與已知化合物相比可能具有有益性質(zhì)，特別是與ADME(吸收、排泄、分布和代謝)相關(guān)的性質(zhì)。ENaC在腎、直腸、角膜、汗腺與呼吸上皮中表達(dá)，其中其形成低傳導(dǎo)通道(～4pS)，針對(duì)Na+的選擇性是針對(duì)K+的約10倍(Kellenberger 2002)。在通道中的功能缺失和獲得的突變會(huì)引起人類的疾病，包括I型假性醛固酮減少癥(PHA1)(一種鹽消耗疾病)(Chang等人，1996)，和Liddles綜合征(一種與鹽滯留和高血壓有關(guān)的疾病)(Botero-Velez等人，1994)。特別注意在肺生理學(xué)上，在ENaC功能缺失突變的PHA1患者中觀察到氣道粘膜纖毛清除(MCC)速率高于正常健康群體，通常快3-4倍(Kerem等人，1999)。此外，這些患者的上氣道似乎是“濕的”，與正常相比具有額外的水合作用。這些觀察進(jìn)一步支持了ENaC在人類氣道中調(diào)節(jié)水合作用的顯著角色，以及通過加強(qiáng)MCC和先天防御可以傳遞在氣道中阻斷ENaC的治療益處。

應(yīng)用二、

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的用于治療囊性纖維化的化合物。囊性纖維化(CF)是一種遺傳病，其影響了全世界大約70,000人。其特征在于引起 肺中粘液積聚的缺陷的囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑(CFTR)。CFTR和上皮鈉通道(ENaC)負(fù)責(zé) 維持內(nèi)襯于肺上皮的氣道表面液體(ASL)的適當(dāng)水合。當(dāng)CFTR功能受損時(shí)，ENaC的凈作用可 以使ASL脫水，從而產(chǎn)生又濃又粘的粘液，該粘液難以去除，并且導(dǎo)致慢性感染和炎癥。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201780084165.3 作為ENaC抑制劑的苯并二唑鎓化合物

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201480048333.X 用于治療囊性纖維化的化合物