143900-44-1 / (S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的制備

背景及概述^[1]

(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶屬于哌啶衍生物，是一種具有手性結構的重要中間體。很多哌啶衍生物具有抗菌、抗腫瘤、治療老年癡呆癥和麻醉等多種藥理活性，同時也是治療病毒感染(包括AIDS)及糖尿病的重要藥物之一。

制備^[1]

3-羥基哌啶(3)

將2(20.0g，0.21mol)、5％銠炭(1.0g)和水(200ml)加至高壓釜中，于氫壓5.0MPa、90℃條件下反應48h。冷卻至室溫，排空氫氣，過濾，回收銠炭催化劑。濾液減壓蒸除水，剩余油狀物繼續減壓蒸餾，收集67～69℃/26.6Pa，冷卻后固化，得白色固體3(19.5g，91.7％)，mp59～61℃。

(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羥基丁酰胺酸(4)

將D-(-)-酒石酸(40.0g，,0.27mol)、乙酐(136g，1.33mol)和濃硫酸(2.0ml)加至250ml三頸瓶中，加熱至105℃反應2h。冷卻至室溫，向反應液中加入甲苯(100ml)，析出固體。繼續冷卻至-5℃，靜置2h后過濾，濾餅用少量甲苯洗滌，減壓干燥，得白色粉末D-二乙酰酒石酸酐(48.0g，82.3％)，mp134～135℃(文獻：133～134℃)。將D-二乙酰酒石酸酐(40.0g，0.185mol)、對氯苯胺(26.0g，0.204mol)加入二氯甲烷(400ml)中，加熱回流攪拌反應15h。冷卻至室溫，加入10％氫氧化鉀溶液(360ml)，攪拌0.5h，靜置分層。有機相用水(300ml)洗滌，合并水相，室溫攪拌1h后加入濃鹽酸(70ml)調至pH1.0，析出固體。冷卻至0℃，靜置1h后過濾，濾餅用冷水洗滌，再用50％乙醇(200ml)重結晶，得無色針狀晶體4(36.2g，75.1％)，mp193～194℃(文獻：193～195℃)。

(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羥基丁酰胺酸(S)-3-羥基哌啶鹽(5)

將3(20.2g，0.20mol)和4(26.0g，0.10mol)加至95％乙醇(240ml)中，加熱至回流，溶液由混濁變澄清。冷卻至室溫，析出固體。繼續冷卻至-5℃，1h后過濾，濾餅用冷水洗滌，烘干得無色晶狀固體5(27.4g，75.9％)，mp154～155℃(文獻：153～155℃)。

(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(1)

將5(16.2g，0.045mol)和三乙胺(27.3g，0.27mol)加至甲醇(350ml)中，室溫攪拌至澄清。0.5h后滴入含二碳酸二叔丁酯(11.8g，0.054mol)的甲醇(100ml)溶液。滴畢室溫反應2h。減壓蒸餾至干，剩余物匯總加入乙酸乙酯(200ml)和水(150ml)，分層。水相用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。合并有機相，減壓濃縮至干，剩余物經硅膠柱色譜[洗脫液：乙酸乙酯-石油醚(2∶3)]分離提純，得白色固體1(8.4g，92.9％)，mp38～40℃。

主要參考資料

[1]沈偉藝,沈鐘城,胡崢,林勇利,王均明.(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的合成[J].中國醫藥工業雜志,2013,44(05):436-438.