143491-57-0 / 抗病毒活性藥物——恩曲他濱

概述^[1-3]

恩曲他濱(emtricitabine，FTC)為一種新型的核苷類逆轉錄酶抑制劑，其化學結構與目前臨床上廣泛使用的其他核苷類似物不同之處在于其5-碳位置上的氟基，作用機制類似于拉米夫定(lamivudine，3TC)，較拉米夫定血漿半衰期更長，抗病毒活性更好。

恩曲他濱（emtricitabine，FTC）為胞嘧啶核苷類似物，自2006年始，已先后于歐洲和亞洲完成多中心、隨機、雙盲、對照研究證實其在慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）患者中的抗病毒作用。FTC多種國產制劑已完成生物等效性試驗，被批準用于中國CHB患者的抗病毒治療。FTC用于初治的CHB患者，可有效抑制HBVDNA復制，改善患者生物化學與組織學指標，且安全耐受性良好；在符合抗HBV治療指征的CHB患者中可作為治療選擇之一（A1）。FTC聯合ADV或TDF用于初治CHB患者可發揮協同抗HBV作用并減少耐藥發生（B2）。

制備^[2]

赫暢等人參考文獻的基礎上，以水合乙醛酸(1)為起始原料，首先與L-薄荷醇(2)在對甲苯磺酸或濃硫酸催化下酯化制得二羥基乙酸-L-薄荷酯(3)，3經醋酸脫水后，與2，5-二羥基1，4-二硫噻烷反應生成一對順反異構體5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯，經構型轉化，得到反式異構體(2Ｒ，5Ｒ)-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(5)，5與氯化亞砜經氯代反應制得(2Ｒ)-5-氯-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(6)，6與三甲基硅基保護的5-氟胞嘧啶發生偶聯反應生成5(2Ｒ，5S)-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(7)，7用硼氫化鉀還原制得恩曲他濱粗品。最終產品的純化采用先將粗品與水楊酸成鹽，再用三乙胺游離的方法進行操作，該精制方法較文獻報道的方法收率提高一倍，所得的恩曲他濱質量達到中國藥典2015版標準要求。新工藝路線見圖1。

藥理作用^[1]

恩曲他濱為化學合成類核苷胞嘧啶，其抗HIV-1的機制是通過多步磷酸化形成具有細胞活性5’-三磷酸鹽，5’-三磷酸鹽通過與天然的5-磷酸胞嘧啶競爭性地滲入到病毒DNA合成的過程中，最終導致其DNA鏈斷裂，從而競爭性地抑制HIV-1逆轉錄酶和HBV-DNA聚合酶活性。研究顯示恩曲他濱具有對HIV-1、HIV-2和HBV特異性的抗病毒活性，其抗病毒活性是拉米夫定的4～10倍，臨床實驗結果表明，恩曲他濱用于HIV感染患者，有顯著的病毒抑制作用，用于乙型肝炎治療，能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。

主要參考資料

[1]胡玉欽.恩曲他濱的研究現狀與應用前景[J].中外醫療，2008(20):135-136.

[2]赫暢,劉國峰,馬英,王鈍.恩曲他濱的合成工藝研究[J].中國藥物化學雜志,2017,27(02):117-121.

[3]楊松,李玥,邢卉春.恩曲他濱抗HBV治療臨床應用專家共識[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2014,8(02):117-120.