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哌嗪二鹽酸鹽是一種雜環(huán)化合物，作為有機(jī)原料被廣泛的用于有機(jī)合成中。
在容量為500 mL 的玻璃反應(yīng)瓶中投入乙醇100g，攪拌下投入哌嗪86g，冷卻到20℃ 以下，保持溫度20~25℃，滴加220g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36%的鹽酸使反應(yīng)液的pH=2，滴加完畢后反應(yīng) 1小時，冷卻到20℃，離心收集哌嗪二鹽酸鹽固體141g，母液可以再次濃縮，結(jié)晶，離心收集哌嗪二鹽酸鹽。
肉桂基哌嗪是鹽酸氟桂利嗪的合成中間體，鹽酸氟桂利嗪是一種鈣通道阻斷劑， 能防止因缺血等原因?qū)е碌募?xì)胞內(nèi)病理性鈣超載而造成的細(xì)胞損害。鹽酸氟桂利嗪的作用如下：1.具有緩解血管痙攣，對血管收縮物質(zhì)引起的持續(xù)性血管痙攣有持久的抑制作用，尤 其對基底動脈和頸內(nèi)動脈明顯，其作用比腦益嗪強(qiáng)15倍；2.前庭抑制作用，能增加耳蝸小動脈血流量，改善前庭器官循環(huán)；3.抗癲癇作用，本品可阻斷神經(jīng)細(xì)胞的病理性鈣超載而防止陣發(fā)性去極化，細(xì)胞放電，從而避免癲癇發(fā)作；4.保護(hù)心肌，明顯減輕缺血性心肌損害；5.氟桂利嗪尚有改善腎功能之作用，可用于慢性腎功能衰竭；另外還有抗組織胺作用。CN201610707905.1提供一種肉桂基哌嗪的合成方法，步驟如下：
（1）將溶媒投入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加入哌嗪二鹽酸鹽和哌嗪，在68~85℃的條件下反 應(yīng)0.5~3小時；
（2）降溫至45~55℃滴加肉桂基氯，滴加完畢后升溫到60~75℃保溫反應(yīng)1~4小時，然后 降溫至10~35℃，離心分離，回收固體濾餅得到哌嗪二鹽酸鹽循環(huán)利用，母液抽入蒸餾反應(yīng)釜中；
（3）加熱蒸餾母液回收溶媒，溶媒不再流出時加入純化水，滴加堿液調(diào)節(jié)PH為9~12，加入氯仿萃取、干燥，蒸干氯仿得到肉桂基哌嗪。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明充分利用有機(jī)堿（哌嗪）代替無機(jī)堿（氫氧化鈉），減少了無機(jī)堿污染問題，相應(yīng)的也減少了中和無機(jī)堿所用酸的污染問題，再者利用肉桂基哌嗪 單鹽酸鹽的性質(zhì)，直接蒸餾溶劑，加水溶解，中和萃取，減少了生產(chǎn)步驟，也減少了用酸量， 更進(jìn)一步減少污染物的排放，節(jié)約了成本，更加適合于現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)。
雷諾嗪(Ranolazine)，化學(xué)名為N-(2，6-二甲基苯基)-4-2[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙 基]-1-哌嗪乙酰胺]，是一種晚鈉離子電流選擇性阻滯劑，它通過阻滯晚鈉離子電流(INa)來降 低局部缺血心肌的鈣超載而起作用。雷諾嗪于2006年1月由FDA批準(zhǔn)上市，用于治療慢性心絞 痛，是近十年來FDA批準(zhǔn)的首個治療慢性心絞痛的藥物。N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺是合成雷諾嗪的關(guān)鍵中間體。CN201210271695.8報道了一種制備N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，包括如下步驟：
a)以無水乙醇為溶劑，使哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪按摩爾比為2:1～4:1進(jìn)行反應(yīng)，制 備哌嗪單鹽酸鹽；
b)待無水哌嗪反應(yīng)完全，降溫，加入2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，然后加熱升溫， 使之在回流狀態(tài)下反應(yīng)；
c)待監(jiān)測2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反應(yīng)完全，降溫，加入鹽酸溶液進(jìn)行酸化反應(yīng) 至反應(yīng)體系的pH=2～5，使未反應(yīng)的哌嗪單鹽酸鹽完全轉(zhuǎn)化為哌嗪二鹽酸鹽；
d)過濾回收反應(yīng)體系中的哌嗪二鹽酸鹽，后處理濾液得到目標(biāo)物。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著效果：
1)本發(fā)明通過使哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪按摩爾比為2:1～4:1進(jìn)行反應(yīng)，可確保無水 哌嗪能完全轉(zhuǎn)化為哌嗪單鹽酸鹽，從而可徹底避免產(chǎn)生哌嗪雙取代產(chǎn)物；
2)在反應(yīng)結(jié)束，本發(fā)明通過加入鹽酸溶液使未反應(yīng)的哌嗪單鹽酸鹽完全轉(zhuǎn)化為哌嗪二鹽酸鹽，不僅實(shí)現(xiàn)了哌嗪二鹽酸鹽的回收再利用，降低了生產(chǎn)成本，而且簡化了后處理，提 高了收率（摩爾收率在95%以上）和產(chǎn)品純度（HPLC純度≥99.5%）；
總之，利用本發(fā)明方法可實(shí)現(xiàn)利用價廉易得的原料、低成本、簡單操作制備高純度N-(2, 6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的目的，有利于雷諾嗪的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有顯著工業(yè)化應(yīng)用價值。
N-叔丁氧羰基哌嗪屬于哌嗪類單取代化合物，哌嗪單取代化合物由于其特殊的結(jié)構(gòu)成為眾多藥物合成中的關(guān)鍵中間體，廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)咳藥、抗過敏藥、抗精神病類藥物、抗菌藥物等領(lǐng)域。因此，合成哌嗪類單取代化合物具有非常重要的藥學(xué)價值及經(jīng)濟(jì)價值。
[1] CN201610707905.1 一種肉桂基哌嗪的合成方法
[2] CN201210271695.8 一種制備N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法
[3] CN201510706046.X 一種合成N-叔丁氧羰基哌嗪的新方法