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138844-81-2/伊班膦酸鈉的藥理作用與適應

背景及概述[1]

二膦酸鹽是一類人工合成的焦磷酸鹽類似物,對骨的羥磷灰石結晶表現出特異的親和力,我國臨床使用的藥物有氯膦酸鹽(clodronate )、帕米膦酸鹽(pamidronate)和阿侖膦酸鹽(alendronate)。伊班膦酸鈉是二膦酸鹽類藥物中抑制骨重吸收能力最強、毒性最低的藥物,屬第3代二膦酸鹽類。伊班膦酸鈉臨床適用于緩解癌癥骨轉移或腫瘤引發的高鈣血癥。此外,國外正在進行伊班膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥和變形性骨炎的臨床試驗,獲得良好效果。

藥理作用[2]

本品為第三代二膦酸鹽類骨吸收抑制劑,主要通過與骨內羥磷灰石結合,抑制羥磷灰石的溶解和形成,從而產生抗骨吸收的作用。另外,本品的抗骨吸收作用可能還與直接改變骨細胞的形成,或直接抑制成骨細胞介導的細胞因子有關。

藥代動力學[1]

伊班膦酸鈉的結構中無發色基團,亦無可衍生的基團;此外伊班膦酸鈉的抗骨吸收作用強大,使用劑量低。人靜脈注射劑量僅為1~4 mg,每3 mo 給藥1 次。由于上述2 個原因,其藥動學研究異常困難,至今已發表的有關數據很少。有限的一些藥動學參數主要來自以下3 個尚未發表的臨床試驗研究,其中包括健康志愿者靜脈注射伊班膦酸鈉0 .5,1,2 mg;絕經婦女靜脈輸注伊班膦酸鈉2,4,6 mg;骨髓瘤病人靜脈注射伊班膦酸鈉6 mg。

在健康志愿者和絕經婦女,伊班膦酸鈉的血漿濃度峰值(Cmax)及血漿藥物濃度的時間-濃度曲線的曲線下面積(AUC)與給藥量呈正相關,AUC 由318μg/L/h-1上升至960 μg·L-1·h,Cmax由89μg/L上升至328 μg/L。伊班膦酸鈉的分布和排泄與劑量無關,表觀分布容積(V d)為150 L,在血漿中99 %的藥物與血漿蛋白結合,與紅細胞和血小板的結合率低。伊班膦酸鈉的血漿T 12β 為10~16h,總清除率(Cl)7 .8 L/h。伊班膦酸鈉主要以原形由尿排泄,腎清除率(Cl r )為5 .3 L/h。

在24 名多發性骨髓瘤病人中,靜脈輸注伊班膦酸鈉6 mg,Cmax達337 μg/L,1 h 達到峰值濃度。AUC 約為866 μg·h/L,Cl 和T 12β值分別是7 .2 L/h和9 .8 h,與健康志愿者和絕經婦女組相似;但是V d 和Cl r 稍低,約為101 L和3 .5 L/h,約46 %的藥物由尿排出。

二膦酸鹽類藥物中研究最多最詳細的是依替膦酸鹽(etidronate)和阿侖膦酸鹽,其次還有帕米膦酸鹽。二膦酸鹽藥物的結構中都含有P-C-P 鍵,它們的藥動學有一些共性。二膦酸鹽口服生物利用度低;在生理pH 條件下完全電離;藥物體內分布廣泛,非鈣化組織/血漿濃度比小于1,腎/血漿濃度比為3~6;二膦酸鹽在非鈣化組織中滯留時間很短,在骨組織中分布呈非均勻狀態,優先與更新速度快的骨結合;簡單結構的二膦酸鹽在體內不水解,在動物體內未發現代謝產物,在人體中亦同樣穩定,藥物主要通過腎臟排泄。

適應癥[2-3]

伴有或不伴有骨轉移的惡性腫瘤引起的高鈣血癥。

1)治療惡性腫瘤高鈣血癥

2)減輕惡性腫瘤骨轉移的骨痛

3)抑制溶骨性損害

4)預防惡性腫瘤骨轉移

5)聯合放療與化療

6)治療骨質疏松癥

注意事項[2]

1. 本品不得與其他二膦酸類藥物合并使用。

2. 肝、腎功能損傷者慎用。

3. 使用本品過程中,應注意監測血清鈣、磷、鎂等電解質水平及肝、腎功能。

4. 有心功能衰竭危險的病人應避免過度水化治療。

制備 [5]

一種伊班膦酸鈉的制備方法,包括以下步驟:

1)焦磷酸鹽酸鹽制備:

由原料3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽、亞磷酸和三氯化磷直接加熱反應,得到焦磷酸鹽酸鹽,產物直接用于下一步。

2)伊班膦酸鈉粗品制備

向上述步驟得到的焦磷酸鹽酸鹽加純化水升溫溶解后,攪拌回流6~10小時后降至室溫,用50%氫氧化鈉溶液調節pH4.1~4.8,加入活性炭室溫攪拌0.5h,過濾后滴加乙醇,析晶完全后,過濾干燥得伊班膦酸鈉粗品

3)伊班膦酸鈉精制

將伊班膦酸鈉粗品用乙醇與水,丙酮與水的混合溶劑各重結晶一次,得到伊班膦酸鈉。

其反應方程式為:

伊班膦酸鈉的藥理作用與適應

參考資料

[1] 伊班膦酸鈉的臨床研究進展

[2] 新編臨床藥物學

[3] 伊班膦酸鈉的藥理作用及臨床應用進展

[4] CN201510099414.9一種伊班膦酸鈉的制備方法

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