138163-08-3 / 4-甲酰基-N-CBZ哌啶的制備

背景及概述^[1]

4-甲酰基-N-CBZ哌啶又叫4-甲酰哌啶-1-羧酸芐基酯，是一種醫(yī)藥中間體，可由哌啶-4-羧酸先與Cbz-Cl反應得到1-(芐氧基羰基)哌啶-4-羧酸，然后酯化得到1-CBZ-4-哌啶甲酸甲酯，最后還原得到4-甲酰基-N-CBZ哌啶。

制備^[1]

步驟(i)：1-(芐氧基羰基)哌啶-4-羧酸

水(75毫升)被添加到在THF(75毫升)中的哌啶-4-羧酸(25克)，隨后添加碳酸氫鈉(30.8克)。混合物被冷卻到0℃和滴加Cbz氯化物(38.9毫升)。反應混合物然后在室溫攪拌5h(TLC控制)。當反應完成時，有機溶劑被蒸餾出且殘余物被容納于水(200毫升)，且該混合物用乙酸乙酯(2x150毫升)洗滌。用稀釋HCl水溶液酸化含水相，和用乙酸乙酯提取。干燥(Na₂SO₄)有機相和真空濃縮。收率：48.5克(96％)

步驟(ii)：1-CBZ-4-哌啶甲酸甲酯

在甲醇(485毫升)中1-(芐氧基羰基)哌啶-4-羧酸(48.5克)被冷卻至0℃和滴加亞硫酰氯(13.34毫升)。混合物然后回流20min(TLC控制)。當反應完成時，甲醇被蒸餾出，殘余物被容納于水(15毫升)和用乙酸乙酯(2x150毫升)。用水和飽和氯化鈉溶液提取合并的有機物相且提取物被干燥(Na₂SO₄)和真空濃縮。收率：38克(67％)

步驟(iii)：4-甲酰基-N-CBZ哌啶

1-CBZ-4-哌啶甲酸甲酯(10克)在甲苯(100毫升)中的溶液在氮氣下被冷卻至-78℃。然后在-78℃滴加DIBAL-H(60.9毫升)和在這一溫度攪拌該混合物1小時(TLC控制)。因為反應是不完全的，故添加進一步0.2當量的DIBAL-H和攪拌該混合物進一步的30min(TLC控制：檢測一些離析物和相應醇)。慢慢地在-78℃添加甲醇(40毫升)，隨后飽和氯化鈉溶液(40毫升)至反應混合物。混合物過濾通過硅藻土和在真空中除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯(3×75毫升)提取且干燥(Na₂SO₄)提取物和真空濃縮。這樣獲得的粗產物通過柱色譜法純化(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)。收率：4.3克(49％)

參考文獻

[1][中國發(fā)明]CN201080013982.8取代的螺-酰胺化合物