1364663-27-3 / 4，6-二溴煙酸甲酯的應(yīng)用

概述^[1]

4，6-二溴煙酸甲酯為酯類有機(jī)物，可用作醫(yī)藥合成中間體。

制備^[1]

4，6-二溴吡啶-3-甲酸甲基酯(4，6-二溴煙酸甲酯):將4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲基酯(5.0g，24.3mmol)懸浮在溴化氫(33％，在乙酸中，24mL)中。將反應(yīng)容器密封并加熱至60°C保持4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并用H2O稀釋。將所得固體過濾，用H2O洗滌。然后將固體懸浮在H2O中并用氫氧化鈉水溶液堿化。將所得水溶液用EtOAc(3次)萃取。將所得有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮，提供4，6-二溴吡啶-3-甲酸甲基酯(4，6-二溴煙酸甲酯)。ES/MS:296.182(M+H<+>)。

應(yīng)用^[1]

4，6-二溴煙酸甲酯可用作醫(yī)藥合成中間體，如制備(R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)煙酰胺:向4，6-二溴吡啶-3-甲酸甲基酯(4，6-二溴煙酸甲酯)(7.16g，24.3mmol)在乙腈(125mL)和H2O(3mL)中的溶液添加異丙胺(15.3mL，177mmol)。將反應(yīng)容器密封并加熱至80°C保持2小時(shí)。將所得溶液冷卻至室溫并濃縮至干。將所得油狀物通過硅膠色譜法純化(洗脫劑：EtOAc/己烷)，以提供6-溴-4-(異丙基氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯。向6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸甲基酯(15g，59.89mmol)在甲醇(240mL)中的溶液添加在水(68mL)中的氫氧化鋰(2.93g，119.77mmol)。將溶液加熱至43°C過夜并隨后冷卻至室溫。添加鹽酸水溶液(1M，120mL)并將揮發(fā)物真空除去。將所得漿料過濾并用H2O洗滌，提供6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸。向6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸(3g，12.69mmol)在DMF(42mL)中的溶液添加HATU(6.27g，16.49mmol)、(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇鹽酸鹽(2.4g，15.23mmol)，和N，N-二異丙基乙基胺(5.62ml，32.26mmol)。將所得溶液在室溫?cái)嚢柽^夜并隨后用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)溶液用飽和氯化鋰水溶液(3次)洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮。將殘留物通過硅膠色譜法純化(洗脫劑：EtOAc/己烷)，以提供(R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)煙酰胺。

主要參考資料

[1]CN201880012452.8吡咯并[1，2-b]噠嗪衍生物