136030-33-6 / N-FMOC-L-1,2,3,4-四羥基異喹啉-3-甲酸的應用

背景及概述^[1]

N-FMOC-L-1,2,3,4-四羥基異喹啉-3-甲酸是一種氨基酸衍生物，簡稱Fmoc-L-Tic-OH。有文獻報道其可以用于制備化合物2-(6-乙酰氨基-2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酰氨基)己酰氨基)-6-重氮-5-氧代己酸異丙酯。該化合物是一種新的谷氨酰胺拮抗劑。

應用^[1]

N-FMOC-L-1,2,3,4-四羥基異喹啉-3-甲酸用于制備化合物2-(6-乙酰氨基-2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酰氨基)己酰氨基)-6-重氮-5-氧代己酸異丙酯的方法如下：

將Fmoc-L-Tic-OH(286mg，0.717mmol，1.1當量)和HATU(298mg，0.782mmol，1.2當量)溶解在無水DMF(8mL)中，并將反應混合物冷卻至0℃。加入DIEA(253mg，341μL，1.96mmol，3當量)，將反應混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。最后，逐滴加入2-(6-乙酰氨基-2-氨基己酰氨基)-6-重氮-5-氧代己酸異丙酯(250mg，0.652mmol，1當量)在無水DMF(4mL)中的溶液。將混合物在0℃下再攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌3小時。將二乙胺(477mg，674μL，6.52mmol，10當量)加入混合物中以去除Fmoc保護基團，并將溶液在室溫在惰性氣氛下攪拌過夜。蒸發DMF，并通過LC(CHCl₃/MeOH 10∶1)純化粗產物。獲得所需的產物2-(6-乙酰氨基-2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酰氨基)己酰氨基)-6-重氮-5-氧代己酸異丙酯(202mg，57％產率)，為淡黃色固體。

將2-(6-乙酰氨基-2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酰氨基)己酰氨基)-6-重氮-5-氧代己酸異丙酯(150mg，0.276mmol，1當量)溶解于無水DMF(5mL)中，并加入吡啶(44mg，45μL，0.553mmol，2當量)然后是乙酸酐(34mg，31μL，0.332mmol，1.2當量)。將獲得的混合物在惰性氣氛下于室溫攪拌3小時。蒸發DMF，并將殘余物通過LC(CHCl₃/MeOH 15∶1)純化，得到2-(6-乙酰氨基-2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酰氨基)己酰氨基)-6-重氮-5-氧代己酸異丙酯(135mg，83％)，為淺黃色固體(異構體混合物5：1)。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201880079030.2 新的谷氨酰胺拮抗劑及其用途