135159-51-2 / 鹽酸沙格雷酯

【背景及概述】^[1][2]

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）又稱為Buerger 病，是一種常見的周圍動脈慢性閉塞性疾病，病變主要累及肢體遠(yuǎn)端的中小動脈及其伴行靜脈和淺表靜脈，是一種節(jié)段性、炎性閉塞性血管疾病，多見于下肢。臨床以間歇性跛行及靜息痛為主要癥狀，晚期出現(xiàn)肢體壞疽，最終截肢，致殘率極高. 目前尚未有治療TAO 的最佳方法，以往的開放血管旁路搭橋手術(shù)能暫時改善下肢血運(yùn)，但因TAO 患者自身血管為炎性狹窄，血管內(nèi)膜明顯增厚，管腔變窄，故旁路搭橋手術(shù)的遠(yuǎn)期通暢率低，吻合口再狹窄發(fā)生率高。腰交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)的手術(shù)損傷范圍廣，創(chuàng)傷大，且遠(yuǎn)期療效差，目前已很少施行。腔內(nèi)介入治療因TAO 患者病變段血管為炎性縮窄，球囊擴(kuò)張后血管壁立即彈回，往往起不了治療作用，有時反而會加重缺血。在閉塞狹窄段放置金屬裸支架可以在短時間內(nèi)改善下肢血運(yùn)，但TAO 患者的血管內(nèi)膜炎性增生將導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄，遠(yuǎn)期通暢率很低。

鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride，)，化學(xué)名為丁二酸單[2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯鹽酸鹽，是日本Mitsubishi Tanabe Pharma公司研發(fā)的5-HT2受體拮抗劑和血小板聚集拮抗劑，1993年首次在日本上市，臨床主要用于改善伴有潰瘍﹑疼痛及冷感的慢性血栓閉塞性脈管炎等缺血癥. 鹽酸沙格雷酯不僅能選擇性抑制血小板凝集，同時又可以擴(kuò)張血管，因此可以應(yīng)用于TAO 的臨床治療。鹽酸沙格雷酯為選擇性5-羥色胺（5-HT）受體阻斷藥，具有抑制血小板凝集的功能，并能抑制血管收縮，故可以選擇性阻斷5-HT2 受體，改善TAO所引起的間歇性跛行、冷感、疼痛、潰瘍等缺血性癥狀和體征。

【適應(yīng)癥】^[2]

鹽酸沙格雷酯改善慢性動脈閉塞癥所引起的潰瘍、疼痛以及冷感等缺血性諸癥狀。

【規(guī)格】^[2]

100mg/片

【用法用量】^[2]

通常成人每天3次，每次100mg，飯后口服。但應(yīng)根據(jù)年齡、癥狀的不同適當(dāng)增減藥量。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[2]

鹽酸沙格雷酯對于血小板以及血管平滑肌的5-HT2受體具有特異性拮抗作用，因而顯示抗血小板以及抑制血管收縮的作用。抑制血小板凝聚作用對于健康成人以及慢性動脈閉塞癥患者，本品可抑制由于同時添加5-羥色胺和膠原蛋白所導(dǎo)致的血小板的凝聚（ex vivo試驗）；在in vitro試驗中，發(fā)現(xiàn)本品可抑制膠原蛋白所導(dǎo)致的血小板凝聚以及ADP或腎上腺素所導(dǎo)致的繼發(fā)性凝聚。另外，由膠原蛋白所導(dǎo)致的血小板凝聚會由5-羥色胺所增強(qiáng)，本品可抑制這一現(xiàn)象。抗血栓作用在使用周圍動脈閉塞癥模型（通過輸注月桂酸導(dǎo)致大鼠周圍動脈閉塞）的試驗中，本品可抑制其病癥的發(fā)作；在使用動脈血栓模型（血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的小鼠動脈血栓、聚乙烯管置換大鼠動脈血栓）的試驗中，本品可抑制其血栓的形成。抑制血管收縮作用在使用大鼠血管平滑肌進(jìn)行的in vitro試驗中，發(fā)現(xiàn)本品可抑制5-羥色胺導(dǎo)致的血管平滑肌收縮。另外，血管平滑肌會伴隨血小板凝聚而發(fā)生收縮，使用本品可抑制這種收縮。微循環(huán)改善作用本品可使慢性動脈閉塞癥患者的透皮性組織氧分壓以及皮膚表面溫度升高。在使用側(cè)支血行循環(huán)障礙模型（大鼠）的試驗中，本品可改善其循環(huán)障礙。

【藥代動力學(xué)】^[2]

吸收健康成人一次服用本品100mg時的血藥濃度變化以及藥代動力學(xué)參數(shù)如下所示：一次服用本品時的血藥濃度變化 代謝·排泄健康成人一次口服本品100mg時，服用后24小時內(nèi)在尿與糞便中未發(fā)現(xiàn)藥物原型。另外，從尿中以及糞便中> 的排泄總計分別為44.5%及4.2%。給大鼠口服sup14/supC-鹽酸沙格雷酯時，大部分組織內(nèi)放射性濃度在15-30分鐘達(dá)到最高值，而且肝臟、腎臟以及肺中的放射性濃度分布要高于血液中。sup14/supC-鹽酸沙格雷酯從各組織內(nèi)的消失也很迅速。用藥后96小時之內(nèi)從尿中排泄30-40%，從糞便中排泄60-70%。

【不良反應(yīng)】^[2]

鹽酸沙格雷酯主要不良反應(yīng)為惡心12件(0.25%)，燒心10件(0.21%)，腹痛9件(0.19%)等。嚴(yán)重不良反應(yīng)腦出血、消化道出血（均為0.1%以下）：曾發(fā)現(xiàn)有腦出血、吐血和便血等消化道出血的不良反應(yīng)，因此使用本品時需要進(jìn)行充分觀察，發(fā)現(xiàn)異常情況時，應(yīng)停止用藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 血小板減少（發(fā)生率不詳）：曾發(fā)現(xiàn)有血小板減少的不良反應(yīng)，因此使用本品時需要進(jìn)行充分觀察，發(fā)現(xiàn)異常情況時，應(yīng)停止用藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 肝功能障礙、黃疸（兩者均為發(fā)生率不詳）：曾發(fā)現(xiàn)有伴隨AST(GOT)、ALT(GPT)、Al-P、γ-GTP、LDH升高的肝功能障礙、黃疸等不良反應(yīng)，因此在使用本品時需要進(jìn)行充分觀察，發(fā)現(xiàn)異常情況時，應(yīng)停止用藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 嚴(yán)重不良反應(yīng)（其它同類藥物）同類藥物（鹽酸噻氯匹定）發(fā)現(xiàn)有粒細(xì)胞缺乏癥等不良反應(yīng)，應(yīng)加以注意。

【注意事項】^[2]

慎重用藥（下列患者慎用)：月經(jīng)期患者（有加劇出血的可能)；有出血傾向及出血因素的患者（有加劇出血的可能)；正在使用抗凝劑（華法林等)或者具有抑制血小板凝聚作用的藥物（阿司匹林、鹽酸噻氯匹定、西洛他唑等)的患者（有加劇出血的可能)；嚴(yán)重腎功能障礙的患者（有影響排泄的可能)

重要基本注意事項：在使用本品期間，應(yīng)定期進(jìn)行血液檢查。

【孕婦及哺乳期用藥】^[2]

孕婦或已有可能懷孕的婦女禁用此藥。（對哺乳期的婦女最好不使用此藥，不得不使用此藥時，應(yīng)停止哺乳。

【兒童】^[2]

尚未確立對小兒等用藥的安全性。

【老年用藥】^[2]

老年患者用藥應(yīng)從低劑量開始(如150mg/日)，邊觀察患者情況邊慎重用藥。 （老年患者多數(shù)腎、肝臟生理功能下降，有可能出現(xiàn)血藥濃度持續(xù)偏高的現(xiàn)象）

【合成】^[1]

水楊醛經(jīng)芐基保護(hù)﹑還原﹑氯代﹑Arbuzov反應(yīng)﹑Wittig-Horner反應(yīng)﹑催化氫化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚，再與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)成醚﹑胺化開環(huán)﹑酯化﹑與鹽酸成鹽得到鹽酸沙格雷酯，總收率約為46％，反應(yīng)過程如下：

【主要參考資料】

[1] 王振, 楊秦亮. 鹽酸沙格雷酯的合成[J]. 廣州化工, 2014, 42(8): 52-53.

[2] 方青波. 鹽酸沙格雷酯治療血栓閉塞性脈管炎的近期療效[J]. 中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志, 2014, 21(6): 749-750.