134-63-4/鹽酸洛貝林的說明書

背景及概述^[1][2]

鹽酸洛貝林為白色結晶或顆粒狀粉末，無臭，味苦；水溶液呈弱酸性反應。本品在乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。鹽酸洛貝林能選擇性地興奮頸動脈體化學感受器，反射地興奮呼吸中樞，大劑量也能直接興奮呼吸中樞。可刺激頸動脈竇和主動脈體化學感受器（均為N1受體），反射性地興奮呼吸中樞而使呼吸加快，但對呼吸中樞并無直接興奮作用。

對迷走神經(jīng)中樞和血管運動中樞也同時有反射性的興奮作用；對植物神經(jīng)節(jié)先興奮而后阻斷。新生兒窒息、吸入麻醉藥及其它中樞抑制藥如嗎啡或巴比妥類中毒、一氧化碳引起的窒息以及肺炎、白喉等傳染病引起的呼吸衰竭。合成洛貝林最顯著的特點就是去對稱化，但最早的路線研究放在了四個手性中心，進行逐個合成，并未能利用去對稱化的結構優(yōu)勢，并且存在路線長、收率低的缺點，很難應用于工業(yè)化生產(chǎn)。

隨著不對稱化學的發(fā)展，各種手性催化劑、酶開始應用于該化合物的合成，采用(S)-BTM非酶的不對稱酰化反應2天、然后氧化、脫酰基進行不對稱合成洛貝林，該工藝路線存在反應時間長、催化劑不易制備、酰基化和去酰基化浪費資源的缺點。

用法用量^[3]

注射劑(鹽酸鹽)：1ml：3mg、1ml：5mg、1ml： 10mg。

皮下注射或肌注：每次3～10mg，極量每次 20mg，每日50mg，小兒每次1 3mg。

靜注：每次3mg，極量每次 6mg，每日20mg，小兒每次0.3～ 3mg，必要時30分鐘后重復用藥；新生兒臍靜脈注射每次3mg。

作用和用途^[3]

為反射性呼吸中樞興奮藥。由于刺激頸動脈體及主動脈弓化學感受器，反射性地興奮延髓呼吸中樞，對迷走神經(jīng)中樞和血管運動中樞也同時有反射性的興奮作用；對植物神經(jīng)節(jié)先興奮而后阻斷。靜注后作用迅速而短暫(僅20分鐘)，安全范圍大，直接興奮中樞的不良反應較少。

用于各種原因引起的呼吸抑制。常用于新生兒窒息，一氧化碳、阿片中毒等。

不良反應^[3]

有惡心、嘔吐、腹瀉，劑量過大可致心動過速、傳導阻滯、呼吸抑制、血壓下降和強直陣攣性驚厥等。

注意事項^[4]

靜注時應緩慢。混旋鹽酸山梗菜堿(DL-Lobeline Hydrochloride)為鹽酸山梗菜 堿的消旋體，其作用用途與鹽酸山梗菜堿相似，其用法用量亦相同。

制備^[1-2]

方法1：一種鹽酸洛貝林的制備工藝，包括如下步驟：

1）攪拌下，室溫條件向反應器中依次加入左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚，混合均勻制得混合物a；左旋洛貝林、無水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比為1：（2~4）：（6~ 12）；

2）攪拌下，先向步驟（1）得到的混合物a中加入質(zhì)量百分比濃度為10%~25%氯化氫-乙醇溶液，質(zhì)量百分比濃度為10%~25%氯化氫-乙醇溶液的加入量為左旋洛貝林的重量的0.7~1.4倍，然后開始緩慢加熱，升溫速率為2~4℃/min，當出現(xiàn)回流時停止升溫，保溫反應0.5~2h，停止攪拌；接著降溫至0~5℃，析晶4~6h，過濾得濾餅；

3）將步驟（2）得到的濾餅依次用甲基叔丁基醚及無水乙醇各洗一次，收料；于溫度為45~60℃下鼓風干燥，得到白色結晶性粉末即為產(chǎn)品。

方法2：一種洛貝林的合成方法，該合成方法包括如下步驟：

步驟a：化合物1在乙硫醇介質(zhì)中，經(jīng)開環(huán)反應得到化合物2；

步驟b：化合物2在二環(huán)己基碳二亞胺在介質(zhì)中，經(jīng)氧化反應得到化合物3；

步驟c：化合物3在S-叔丁基亞磺酰胺介質(zhì)中，經(jīng)脫水反應得到化合物4；

步驟d：化合物4在苯乙酮堿作用下，經(jīng)加成反應得到化合物5；

步驟e：化合物5在還原劑介質(zhì)中，經(jīng)還原反應得到化合物6；

步驟f：化合物6在保護試劑咪唑介質(zhì)中，經(jīng)保護反應得到化合物7；

步驟g：化合物7在堿介質(zhì)中，經(jīng)取代反應得到化合物8；

步驟h：化合物8在堿性體系中，加入碘，經(jīng)消去反應得到化合物9；

步驟i：化合物9在介質(zhì)中，滴加酸催化，偶合反應得到化合物10；

步驟j：化合物10在酸性體系中，調(diào)堿至PH在一定范圍內(nèi)，反應得到化合物TM。

其過程如下所示：

主要參考資料

[1] CN201510659934.0一種鹽酸洛貝林的制備工藝

[2] CN201811293221.7一種洛貝林的合成方法

[3]實用藥物手冊