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氟他胺別名氟硝丁酰胺，是美國(guó)Schering?Plough公司原研的抗腫瘤藥，于1984年首次上市，本品是一種非類固醇的雄激素拮抗劑，可用于前列腺癌的治療和前列腺肥大的輔助治療，本品與雄激素競(jìng)爭(zhēng)腫瘤部位的雄激素受體，阻滯細(xì)胞對(duì)雄激素的攝取，抑制雄激素與靶器官的結(jié)合。與雄激素受體結(jié)合后形成受體復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與核蛋白結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。
氟他胺的合成制備方法文獻(xiàn)已有報(bào)道；但文獻(xiàn)的氟他胺制備過(guò)程中，反應(yīng)液滴入冰塊中進(jìn)行粗品制備，然后進(jìn)行過(guò)濾，采用苯重結(jié)晶得氟他胺精品；由于反應(yīng)液結(jié)晶時(shí)，直接滴入冰塊中，需要消耗大量的冰塊，導(dǎo)致反應(yīng)攪拌困難，滴完之后，反應(yīng)釜中剩余的冰塊又要取出來(lái)，十分不便，本步的生產(chǎn)周期長(zhǎng)(為控制過(guò)程溫度，滴加時(shí)間長(zhǎng)，冷卻放置長(zhǎng))，勞動(dòng)強(qiáng)度很大，另外文獻(xiàn)采用毒性較大的苯重結(jié)晶，對(duì)生產(chǎn)管理、產(chǎn)品質(zhì)量都有一定影響。
本品為非類固醇的雄激素拮抗劑，與雄激素競(jìng)爭(zhēng)腫瘤部位的雄激素受體，阻滯細(xì)胞對(duì)雄激素的攝取，抑制雄激素與靶器官的結(jié)合。本品與雄激素受體結(jié)合后形成受體復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與核蛋白結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。
適用于前列腺癌，對(duì)初治及復(fù)治患者都可有效。
1. 在前列腺疾病治療中的應(yīng)用
1）治療前列腺癌；按照“歐洲癌癥治療協(xié)會(huì)”(EORTC)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)首次確診尚未按受治療措施的前列腺癌患者用氟他胺治療(250mg·次-1，tid)。用氟他胺750mg·d-1治療22例前列腺癌患者連續(xù)6月，達(dá)到完全或部分緩解的有18例(82%)。研究證實(shí)，氟他胺用于外科或化學(xué)去勢(shì)后經(jīng)抗雄激素或雌激素藥治療和對(duì)雌激素耐受的病人，療效不如初治病人。
2）治療良性前列腺增生；Cain等給予良性前列腺增生患者350mg·d-1氟他胺連續(xù)3月，雖前列腺大小改變不明顯，但改善了尿道阻塞的癥狀；給予氟他胺350mg·d-1連續(xù)6月，結(jié)果睪丸酮水平增加58.3%，前列腺異抗體減少65%，而前列腺體積縮小35%。給予狗350mg·kg-1·d-1氟他胺能明顯抑制其前列腺的體積與重量。Zhang等在用10、25、50mg-1·kg-1·d氟他胺給予大、小鼠，連續(xù)30天，大、小鼠前列腺的體積與重量均減少10%～50%。以上說(shuō)明氟他胺在治療前列腺增生中效果明顯。
2. 在非前列腺疾病中的應(yīng)用
1）治療女性多毛癥；女性多毛癥的定義為女性的上唇、面頰、胸部、背部及(或)其他部位的末梢呈男性方式生長(zhǎng)，而雄激素與女性多毛癥的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。作為雄激素拮抗劑，氟他胺近年來(lái)對(duì)女性多毛癥的治療取得了滿意的效果。在低劑量氟他胺長(zhǎng)期治療18例女性多毛癥病人中，每例患者口服氟他胺125mgtid，療程為12月，療效評(píng)價(jià)以改良Gerriman-Gallwey毛發(fā)密度指數(shù)變化評(píng)分法為標(biāo)準(zhǔn)，在治療前后及治療期間定時(shí)測(cè)定各種激素水平和單胞雄激素受體的水平。所有患者在治療期間均保持正常排卵。
2）治療卵巢癌；研究證實(shí)未經(jīng)治療的卵巢癌細(xì)胞雄激素水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于雌激素和孕激素受體水平，且抗雄激素藥物在體外對(duì)原代培養(yǎng)的卵巢癌細(xì)胞具有量效抑制作用。在治療62例卵巢癌患者中，每例口服氟他胺250mgtid，療程不少于2月，其中2例取得了明顯效果，9例病情穩(wěn)定。在用氟他胺治療24例卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，每例口服氟他胺100mgtid，療程3月，有1例療效明顯，2例病情穩(wěn)定，其余病情進(jìn)一步惡化，認(rèn)為氟他胺對(duì)卵巢癌的治療有一定作用，但在患者經(jīng)全面化療無(wú)效或復(fù)發(fā)后則無(wú)明顯療效。
3. 治療乳腺癌與肝細(xì)胞癌；現(xiàn)代研究表明乳腺癌與肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展和演變均與雄激素有著密切關(guān)系，由于氟他胺的抗雄激素作用而在國(guó)內(nèi)外被逐漸引入到乳腺癌和原發(fā)性肝細(xì)胞癌的治療的臨床試驗(yàn)研究中。臨床研究中，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)運(yùn)用氟他胺治療有一定的作用但療效不穩(wěn)定，與其他治療藥物聯(lián)合運(yùn)用可取得滿
1.男性乳房女性化，乳房觸痛，有時(shí)伴有溢乳，如減少劑量或停藥則可消失。
2.少數(shù)患者可有腹瀉、惡心、嘔吐、食欲增加、失眠和疲勞。
3.罕見性欲減低、一過(guò)性肝功能異常及精子計(jì)數(shù)減少。
4.本品對(duì)心血管的潛在性影響比己烯雌酚小。
1.需長(zhǎng)期服用本品時(shí)應(yīng)定期檢查肝功能和精子計(jì)數(shù)，如發(fā)生異常應(yīng)減量或停藥，一般可恢復(fù)正常。
2.本品可增加睪酮和雌二醇的血漿濃度，可能發(fā)生體液潴留。
3.本品可單獨(dú)應(yīng)用，也可與促黃體生成素釋放激素類似物、化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。
4.對(duì)良性前列腺增生也有一定的療效。
5.FDA對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為D級(jí)。
1.促性腺激素釋放激素類似物(如醋酸亮丙瑞林等)可抑制睪酮分泌，與本藥合用可增加療效。
2.與華法林合用可增加出血傾向，應(yīng)調(diào)整華法林的劑量。
1.2-甲基-N-〔(3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅲ)
在100mL裝有機(jī)械攪拌，回流冷凝管，溫度計(jì)的三頸瓶中加入1.86g(51.0mmol)氯化鈉和2mL水，溶解后，慢慢加入2.0g(12.4mmol)3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)，保持溫度在30～40℃.放冷至室溫，慢慢加入0.71g(6.39mmol)碳酸氫鈉粉末和1.0g(9mmol)2-甲基丙酰氯(Ⅱ).加熱混合物至30℃，繼續(xù)攪拌20min，再加入0.7g(6.39mmol)碳酸氫鈉粉末和1.0g(9mmol)2-甲基丙酰氯.內(nèi)溫保持在30～40℃，反應(yīng)5h，冷卻反應(yīng)物至室溫，繼續(xù)攪拌8h，過(guò)濾，用少量水洗，干燥，無(wú)水乙醇/石油醚(b.p60～90℃)重結(jié)晶得2.4g，收率90%，mp97～100℃(Litmp100～101℃，收率87%).
2.2-甲基-N-〔(4-硝基-3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅳ)
在裝有機(jī)械攪拌，溫度計(jì)的三頸瓶中，加入7.7g濃硝酸和14.0g濃硫酸，攪拌下，保持-5～0℃條件下，小心分批地加入15.0g(69.7mmol)(Ⅲ)，反應(yīng)3.5h.冷卻，將反應(yīng)物倒入碎冰中，過(guò)濾，少量水洗，真空干燥，得22.0g粗品.苯重結(jié)晶，得9.2g淺黃色結(jié)晶，收率50%.
[1] CN201110099746.9氟他胺的制備新方法
[2]新編臨床藥物學(xué)
[3] 氟他胺的臨床應(yīng)用研究
[4] 氟他胺的合成工藝改進(jìn)