132664-85-8 / 2-氨甲基-5-甲基吡嗪的制備

背景及概述^[1]

2-氨甲基-5-甲基吡嗪可作為醫藥合成中間體，如制備吡考他胺，可由2，5-二甲基吡嗪為反應原料，先制備中間體2-氯甲基-5-甲基吡嗪，進一步與碘化鈉、鄰苯二甲酰亞胺鉀反應制備N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)異吲哚-1，3-二酮，最終與水合肼反應制備而得。

制備^[1]

1)2-氯甲基-5-甲基吡嗪的合成

在三頸燒瓶中依次加入2，5-二甲基吡嗪(6g，55.6mmol)、四氯化碳(50mL)，攪拌溶解后加入N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)(7.4g，55.6mmol)和過氧化苯甲酰(0.05g，0.21mmol)，反應混合物在白熾燈光照下，攪拌，回流反應18h左右，TLC[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：2為展開劑]檢測反應基本完全后，反應液冷卻至0℃，放置1小時后，過濾，濾餅用冷的四氯化碳洗滌，合并濾液和洗滌液，減壓蒸出四氯化碳，得淡棕色油狀物，二氯甲烷溶解，活性炭脫色后，得淡黃色油狀物，未經分離直接進行下一步反應。

2)N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)異吲哚-1，3-二酮的制備

在三頸燒瓶中依次加入上步反應所得的2-氯甲基-5-甲基吡嗪粗品、碘化鈉(0.1g，0.7mmol)、鄰苯二甲酰亞胺鉀(5.6g，30.3mmol)及DMF(20mL)，升溫至95℃，攪拌，反應2h。TLC[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：2]檢測反應完全，反應液冷卻后，抽濾，向濾液中加入200ml冰水，大量固體析出，抽濾，濾餅用無水乙醇重結晶后得類白色固體3.2g，產率63.2％，m.p：142.1～145.8℃。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.50(s，1H，吡嗪環)，8.32(s，1H，吡嗪環)，7.84～7.88(m，2H，ArH)，7.70～7.72(m，2H，ArH)，4.98(s，2H，-CH2-)，2.50(s，3H，CH3-)；¹³CNMR(CDCl₃，100MHz)δ：169.88，152.79，147.81，144.03，142.45，134.12，132.13，123.53，40.44，21.18；

3)2-氨甲基-5-甲基吡嗪的合成

在圓底燒瓶中加入上步反應產物(3.2g，12.6mmol)用30ml無水乙醇溶解完全后，油浴升溫至90℃，緩慢滴加水合肼(0.95ml，19.0mmol)，反應5h左右，TLC檢測反應程度[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：2為展開劑]檢測顯示反應基本完全，待反應液冷卻后，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，合并濾液和洗滌液，減壓回收溶劑后的殘留物加40mL氯仿進一步除去白色不溶物，氯仿液用水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收氯仿后得淡黃色油狀物0.8g，產率52.3％。

參考文獻

[1]CN201310560388.6吡考他胺類似物、制備方法及其應用