127294-77-33-甲胺基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法

背景及概述^[1]

3-甲胺基哌啶(1)是合成氟喹諾酮類抗菌藥巴洛沙星(balofloxacin)的重要中間體，文獻(xiàn)以γ-丁內(nèi)酯為原料，經(jīng)胺解、水解、酯化、與溴乙酸乙酯縮合、環(huán)合、酯水解并脫羧、還原胺化和氫解脫芐基等反應(yīng)得到3-甲胺基哌啶，步驟長，總收率低(僅11.5％)。用3-氨基吡啶(2)經(jīng)甲?；?、氫化鋁鋰還原制得3-甲胺基吡啶(4)；或用2和原甲酸三乙酯縮合、硼氫化鈉還原得到4，4再經(jīng)Pd/C還原，制得3-甲胺基哌啶二乙酸鹽，總收率分別為16％和32％。

制備^[1]

1）3-甲酰胺基吡啶(3)

無水甲酸(160ml，4.24mol)滴至乙酐(320ml，3.38mol)中，0℃分批加入2(50g0.53mol)，同溫反應(yīng)10h后升至室溫反應(yīng)4h。減壓濃縮，剩余物中加入水(50ml)，加碳酸鈉調(diào)至pH9～10，過濾，濾液用二氯甲烷(200ml×2)提取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，剩余物中加乙醇(30ml)，加熱溶解后過濾，濾液中加入乙酸乙酯(60ml)，冰浴冷卻析晶，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，干燥，得類白色固體3(51.8g，79.8％)，mp92～94℃(文獻(xiàn)：收率85％，mp93～94℃)。

2）3-甲胺基吡啶(4)

3(51.0g，0.42mol)中加入無水THF(750ml)和硼氫化鈉(44.5g，1.18mol)，5℃以下緩慢滴加三氟化硼乙醚復(fù)合物(193ml，1.58mol)，室溫?cái)嚢?0min后升至回流反應(yīng)2h。加入無水甲醇(150ml)，減壓濃縮，冷卻至20℃，緩慢滴加2mol/L鹽酸(850ml)，加入乙酸乙酯(400ml)，用50％氫氧化鉀溶液調(diào)至pH10，過濾，濾液靜置分層，水層用乙酸乙酯(300ml×2)提取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，剩余物收集126～132℃/7kPa餾分(文獻(xiàn)：bp106～110℃/2.6kPa)，得淡黃色油狀4(42.1g，92％)。

4）3-甲胺基哌啶二鹽酸鹽(1二鹽酸鹽)

乙酸(250ml)中加入4(40.5g，0.37mol)和10％Pd/C(5g)，45℃、7.5MPa條件下氫化20h，濾除催化劑，濾液減壓濃縮，殘留物用40％氫氧化鈉溶液調(diào)至pH10～11，過濾，濾液用氯化鈉飽和，二氯甲烷(70ml×4)提取，提取相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，加入乙醇(100m1)，通入氯化氫，析出固體，過濾，濾餅用乙醇洗滌，干燥，得類白色固體1二鹽酸鹽(41.8g，59.9％)，mp191～193℃。元素分析(C6H16Cl2N2)測定值與計(jì)算值誤差小于0.3％。

主要參考資料

[1] 3-甲胺基哌啶二鹽酸鹽的合成