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哌啶是一種非常重要的六元氮雜環(huán)化合物，許多天然產(chǎn)物中含有哌啶的結(jié)構(gòu)單元。哌啶環(huán)是藥物中最常見(jiàn)的一類(lèi)雜環(huán)，哌啶可用于合成農(nóng)業(yè)化學(xué)品和橡膠助劑，哌啶還可以合成多種重要的精細(xì)化工中間體，在精細(xì)化學(xué)品的分子中引入哌啶結(jié)構(gòu)單元已成為開(kāi)發(fā)新品的重要手段之一。哌啶類(lèi)衍生物作為藥物中間體在醫(yī)藥領(lǐng)域具有重要的研究?jī)r(jià)值。N-Boc-4-哌啶甲醇也是一種重要的哌啶類(lèi)衍生物藥物中間體，主要應(yīng)用于合成多種神經(jīng)性疾病的藥物，例如驚厥、抗癲癇、鎮(zhèn)靜等。
將4-羥甲基哌啶(5.0g，43.41mmol)溶于50ml二氯甲烷，加入9ml三乙胺(65.12mmol)置于冰浴之中。將10.5gBoc酸酐溶于50ml二氯甲烷，冰浴條件下逐滴滴入反應(yīng)瓶中。完成后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。之后反應(yīng)液中加入50ml水淬滅反應(yīng)，后DCM使用飽和碳酸氫鈉水(50ml)洗兩次，水(50ml)洗兩次，鹵水(50ml)洗兩次。后減壓旋蒸除去溶劑DCM，得到無(wú)色蠟狀物。向反應(yīng)瓶中加入50ml石油醚，攪拌2h，得到白色粉末。該粉末抽濾后乙醚(20ml)洗兩次。烘干后白色粉末8.0g。收率85.6％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.14(br，2H)，3.51(br，1H)，2.71(br，)，1.74(br，1H)，1.71(br，1H)，1.69-1.64(m，1H)，1.61(d，J＝2.3Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.20-1.11(m，2H).
(1)將氯化鈀溶于去離子水中制得質(zhì)量濃度為5-20％的氯化鈀溶液；然后加入酒石酸繼續(xù)攪拌均勻，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升溫至65℃，攪拌混合1.2h，制得膠體；其中，所述氯化鈀、酒石酸、乙二醇的質(zhì)量比為3.5：0.1:0.5；
(2)將四氯化鈦和辛醚混合，然后加入十六胺攪拌均勻，加入到三口燒瓶中，升溫至160℃，惰性氣體氣氛下攪拌反應(yīng)30min，然后滴加二硫化碳，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1.2h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，制得反應(yīng)液；其中，四氯化鈦、十六胺、二硫化碳的摩爾比為1:0.3：1.2；
(3)將步驟(2)制得的反應(yīng)液滴加到步驟(1)制得的膠體中，滴加完畢后，然后滴加氨水?dāng)嚢璩恋?5min，過(guò)濾，制得的沉淀采用去離子水洗滌，干燥，制得催化劑；其中，所述催化劑包括40％的納米鈀和60％的二硫化鈦；
(4)以4-吡啶甲酸為原料，以水為反應(yīng)溶劑，加入到反應(yīng)釜內(nèi)，然后加入上述制得的催化劑，混合均勻后預(yù)先通入氮?dú)?min，然后通入氫氣，升溫至80-95℃，反應(yīng)1.5h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，去除催化劑和水分，向液體中加入甲醇結(jié)晶，離心，制得4-哌啶甲酸；其中，4-吡啶甲酸、催化劑的質(zhì)量比1：0.005；
(5)將上述制得的4-哌啶甲酸溶于去離子水中，然后加入氫氧化鉀和乙醇，攪拌至固體溶解，制得反應(yīng)液；并將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至三口燒瓶?jī)?nèi)，加入(Boc)O的乙醇溶液，滴加完畢后攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻結(jié)晶，沉淀采用石油醚洗滌后干燥，制得N-Boc-4-哌啶甲酸；
(6)以N-Boc-4-哌啶甲酸為反應(yīng)原料，以四氫呋喃為溶劑，在硼氫化鈉的還原下，在-5～0℃下，加入有機(jī)碘，反應(yīng)3.5h，反應(yīng)結(jié)束后，常溫下滴加去離子水，邊滴加邊攪拌，滴加完畢后過(guò)濾，濾液靜置分層，有機(jī)相除去溶劑制得的固體加入到水相中攪拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相采用無(wú)水硫酸銅干燥，蒸發(fā)除去乙酸乙酯，制得產(chǎn)物N-Boc-4哌啶甲醇；
[1]CN201810625680.44-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法
[2]CN201910847790.X多奈哌齊-噁二唑融合化合物及其制備方法與應(yīng)用