1229224-94-5/西那卡塞氧化物雜質的制備方法

背景及概述^[1]

鹽酸西那卡塞(cinacalcethydrochloride)，化學名為N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙胺鹽酸鹽，是1990年初發(fā)現(xiàn)擬鈣劑(calcimimetic)化合物以來首個用于治療因慢性腎病接受透析而引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，或甲狀旁腺瘤患者的高鈣血癥，及患有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，但不能夠進行甲狀旁腺切除術的患者的重癥高血鈣。它可以通過增強鈣敏感受體對細胞外鈣的敏感性而直接降低甲狀旁腺激素水平，進而降低血鈣濃度。2004年美國FDA批準Amgen公司生產的鹽酸西那卡塞上市，商品名Sensipar；2007年協(xié)和麒麟公司生產的鹽酸西那卡塞在日本上市，商品名Regpara；2014年6月被批準在中國上市，商品名蓋平。鹽酸西那卡塞的有關物質主要包括合成過程中殘留的中間體、反應副產物和降解雜質，其分析方法也多有報道。鹽酸西那卡塞具有仲胺結構，容易發(fā)生氧化降解。文獻報道鹽酸西那卡塞可被氧化為西那卡塞氧化物雜質，其還會降解為具有肟結構的(E)-1-(1-萘基)乙酮肟，氧化劑可以為雙氧水、間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)、過氧苯甲酸及過氧乙酸等。

制備^[1]

那卡塞氧化物雜質制備如下：

向250ml單口燒瓶中加入鹽酸西那卡塞(6.01g，16.8mmol)和二氯甲烷(80ml)，降至0～10℃，分批加入m-CPBA(8.02g，46.5mmol)，加畢，升至室溫攪拌反應5h。向反應體系中加入1.2mol/L碳酸氫鈉溶液(40ml)，分液，有機相用純化水(60ml×3)洗滌。減壓濃縮有機相得油狀物(8.11g)。經柱色譜[洗脫劑：石油醚∶二氯甲烷(5∶1)]分離純化得淡黃色油狀液體西那卡塞氧化物雜質(1.58g，25.2％)，純度97.2％(HPLC歸一化法，條件同上，有西那卡塞氧化物雜質相對西那卡塞的保留時間為1.27)。[α]D20-34.6°(c0.05，EtOAc)；ESI-MS(m/z)：374.1735[M+H]+；1HNMR(600MHz，CDCl3)δ：8.31(d，J=8.22Hz，1H)，7.86(d，J=7.74Hz，1H)，7.76(d，J=8.16Hz，1H)，7.58(d，J=7.02Hz，1H)，7.47～7.52(m，3H)，7.38～7.45(m，2H)，7.31(d，J=7.62Hz，1H)，7.23(d，J=7.62Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.54(d，J=6.30Hz，1H)，2.60～2.67(m，4H)，1.92～1.95(m，2H)，1.55(d，J=6.54Hz，3H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ：143.24，139.45，134.10，131.74，131.28，130.65，128.88，128.59，127.66，125.79，125.46，125.49，125.04，124.78，123.82，123.36，122.53，64.34，56.20，33.11，28.81，19.15。

主要參考資料

[1] 鹽酸西那卡塞有關物質的合成