122892-31-3 / 鹽酸伊托必利的合成方法

背景

鹽酸伊托必利(ItoprideHydrochloride)為甲氧基苯甲酰胺類藥物，是 N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺的鹽酸鹽。

鹽酸伊托必利的原料藥由日本北陸制藥株式會社開發,并在日本和歐洲獲得了專利權。從藥理上來看,鹽酸伊托必利通過多巴胺D2受體的拮抗作用而增加乙酰膽堿的釋放，同時通過對乙酰膽堿酶的抑制作用來抑制已釋放的乙酰膽堿分解,從而增強胃、十二指腸動力，因此目前主要用于功能性消化不良引起的各種癥狀，如上腹部不適、餐后飽脹、食 欲缺乏、惡心、嘔吐等。

鹽酸伊托必利最初的合成工藝經兩步醚化進行，主要包括:將醚化產物與鹽酸羥 胺進行肟化,得到肟的鹽酸鹽,萃取出肟后將肟在氨飽和的甲醇溶液中，以雷鎳為催化劑高 壓氫氣還原胺化,高真空蒸餾分離出胺化產物。再按常規方法將胺化產物與3,4-二甲氧基 苯甲酰氯酰胺化,制備該原料藥及其鹽酸鹽。此法設備要求苛刻，工藝流程較長。

在胺化產物 與3,4-二甲氧基苯甲酰氯的酰胺化過程中,通常采用N,N-二甲氨基 乙氧基苯胺與3,4-二甲氧基苯甲酰在有機溶劑如甲苯中反應，然后將獲得的伊托必利原 型物在鹽酸或鹽酸乙醇溶液中成鹽。有些有機溶劑例如甲苯可帶來-定的不良影響，例如有毒、成本高、對原料溶解性不良、殘留要求嚴格、對車間操作人員傷害大、不利于環境保護 等，并且在鹽酸或鹽酸乙醇溶液中成鹽使得水被引入,因此增大成鹽和之后純化步驟的損耗,降低收率。

具體實施方式

下面結合具體實施方式對本發明進行進一一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡 明本發明，而不是為了限制本發明的范圍。

下述實施例中的實驗方法,如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的藥材原料、試劑材料等,如無特殊說明，均為市售購買產品。實施例中對鹽酸伊托必利的測定采用液相色譜方法進行,條件如下:

取樣品鹽酸伊托必利,加水制成每1ml中含5μg的溶液，作為對照品溶液;取實 驗所得鹽酸伊托必利,用水稀釋成每1ml 中約含5μg的溶液，作為供試品溶液。精密量取. 對照品溶液和供試品溶液20μ 1注入液相色譜儀進行測定。測定條件:色譜柱為Hypersil 0DS2C18柱(250mmX4. 6mm,5μm)，流動相:0. 05mol●L磷酸氫二鈉溶液[含0.32%三乙胺，并用磷酸調節pH至5.0]-乙腈(78 : 22) ;流速:1. 0ml●min' ;檢測波長:258nm。

以二氯甲烷為溶劑：

將0.738千克N, N-二甲氨基乙氧基芐胺溶于4.3升二氯甲烷中,然后加入含有 0. 969千克3,4-二甲氧基苯甲酰氯的8.6升二氯甲烷溶液，控溫反應3小時,加入3.5升 1. 8%的稀鹽酸攪拌30分鐘后分液; 取 上層水相過濾,使用20%氫氧化鈉水溶液調節濾液pH至8左右,微混,停加堿 液1小時后逐步調節至pH= 10~ 11(共消耗20%氫氧化鈉水溶液約1L) ,過濾，水洗,干 燥得到伊托必利原型物;將伊托必利原型物加熱溶解于5升的乙醇中，加入0.62升30%的鹽酸異丙醇溶液 成鹽,逐步析出晶體,過濾得到鹽酸伊托必利粗品。