1216898-82-6 / 阿那曲唑二聚體的制備方法

背景及概述^[1]

阿那曲唑為一種有效的選擇性非甾體芳香酶抑制劑，它主要用于絕經后婦女晚期乳腺癌的一線治療，也用于經他莫昔芬和其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經后婦女晚期乳腺癌，它是通過顯著降低血清中雌二醇的濃度，雌激素水平的降低可以使腫瘤體積縮小或延緩腫瘤生長來起作用的。歐洲藥典報道了阿那曲唑的一種雜質，2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈（阿那曲唑二聚體），對于阿那曲唑的雜質研究意義相當重大，它可以用于阿那曲唑生產中雜質的定性和定量分析，從而提高阿那曲唑的質量標準，從而為安全用藥提供重要的指導意義。目前，沒有相關報道公布2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈（阿那曲唑二聚體）的制備方法，為了更好的控制阿那曲唑產品的質量，保證阿那曲唑的用藥安全性，需要對阿那曲唑南的雜質做方法驗證，因此，有必要對該雜質的合成工藝做深入的研究。

制備^[1]

一種阿那曲唑雜質阿那曲唑二聚體的制備方法：

步驟一：2-[3-(1-氰基乙基)-5-甲基苯基]-2-甲基丙腈(式III)的制備

向N保護的反應瓶中加入26.0g5-甲基-1，3-苯二乙腈，260mlDMF，攪拌，再加入65.0g碘甲烷，冰水浴降溫至0～5℃。控溫0～5℃分批加入14.6g氫化鈉，加畢于0～5℃保溫反應0.5h。將反應液倒入800ml水中，再用二氯甲烷400ml萃取一次，200ml再萃取一次，合并有機相，用飲用水400ml×3次洗滌，有機相減壓蒸干，過柱純化，洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯＝15/1，收集較純的洗脫液，減壓蒸干，得類白色固體10.0g，收率31.0％。

步驟二：2，3-雙(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈(式V)的制備

向N保護的反應瓶中加入7.5g2-[3-(1-氰基乙基)-5-甲基苯基]-2-甲基丙腈(式III)，150mlDMF，攪拌，冰水浴降溫至0～5℃，再加入1.7g氫化鈉，加畢于0～5℃保溫反應15min，再向體系中加入10.7g式IV化合物2-(3-溴甲基-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈，于0～5℃保溫反應至結束。將反應液倒入600ml水中，再用二氯甲烷600ml×3次萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉400ml×3次洗滌，有機相減壓蒸干，過柱純化(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，收集較純的洗脫液，減壓蒸干，得10.8g類白色固體，收率79.7％。

步驟三：2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式VI)的制備

向N保護的反應瓶中加入6.0g2，3-雙(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈(式V)，120mg偶氮二異丁腈，100ml乙腈，攪拌升溫至50～55℃，加入1.5gNBS，加熱至70℃，加入NBS4.5g，于70℃保溫反應至結束。反應結束后降溫至室溫，再加入120ml水和120ml二氯甲烷，攪拌分液，水相用120ml二氯甲烷萃取一次，合并有機相，用120ml10％亞硫酸氫鈉洗滌一次，再用120ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，最后用120ml水洗一次，有機相減壓蒸干，過柱純化，洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯＝8/1，收集較純的產品洗脫液，減壓蒸干得5.6g類白色固體，收率66.1％。

步驟四：2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式I)的制備

向N保護的反應瓶中加入3.6g2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式VI)，54mlDMF，攪拌，冰水浴降溫至0～5℃，加入1.2g1，2，4-三氮唑鈉，加畢于0～5℃保溫反應至結束。將反應液倒入300ml水中，再用甲苯300ml×3次萃取，合并有機相，用飲用水180ml×3次洗滌，有機相減壓蒸干，過柱純化，洗脫液先用乙酸乙酯洗脫出雜質，再用乙酸乙酯/甲醇＝50/1洗脫出產品，收集較純的產品的洗脫液，減壓蒸干，得1.6g棕色固體，收率46.5％，HPLC檢測純度為99.2％。

MS(ESI)：[M+H]＝518.3，[M+Na]＝540.1，[M+K]＝556.3。

IR：3122，2962～2874，2237，1607～1461，1392～1349，1274～1017，880～680。

主要參考資料

[1] CN201810855358.0一種阿那曲唑雜質的制備方法